年产1000吨青霉素工厂工艺设计

葡萄球菌)和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体有抗菌作用。优点:毒性小,但由于难以分离除去青霉曝哩酸蛋白(微量可能引起过敏反应),需要皮试。各种半合成抗生素的原料:青霉素的缺点是对酸不稳定,不能口服,排泄快,对革兰氏阴性菌无效。氨节青霉素耐酸广谱;对抗绿脓杆菌的磺节青霉素,耐酸、耐酶、口服的乙氧蔡青霉素等。提供头抱菌素母核[3]。

药理毒性:青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青毒索的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酞-D-丙氨酸近似,可与后者竞争转肤酶,阻碍粘肽的形成,造成细胞壁的缺损,使细菌失去细胞壁的渗透屏障,对细菌起到杀灭作用。青霉素类抗生索的毒性很小,由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应外,在一般用量下,其毒性不甚明显。是化疗指数最人的抗生素。但其青毒索类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位,发生率最高可达5-10%,为皮肤反应,表现皮疹、血管性水肿,最严重者为过敏性休克,多在注射后数分钟内发生,症状为呼吸困难、血压下降、昏迷,最后惊厥,抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克,但以注射用药的发生率最高[4]。

2生产工艺总述

2.1 生产方法

青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。①菌种发酵:将产黄青 霉菌接种到固体培养基上,在25 ℃下培养7~10天,即可得青霉菌抱子培养物。

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用无菌水将抱子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中,通入无菌空气、

搅拌,在27℃下培养24~28h,然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯 乙酸前体的培养基中,通入无菌空气,搅拌,在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。②提取精制:将青霉素发酵液冷却,过滤。

滤液在pH2~2.5的条件下,于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取,得到丁酯

萃取液,转入pH7.0~7.2的缓冲液中,然后再转入丁酯中,将此丁酯萃取液经活 性炭脱色,加入成盐剂,经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂(钠型)而制得[5]。 2.2 工艺流程图

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图2 青霉素工艺流程图

2.3 发酵工艺特点 2.3.1菌种介绍

青霉是产生青霉素的重要菌种。广泛分布于空气、土壤和各种物上,常生长

在腐烂的柑桔皮上呈青绿色。目前己发现几百种,其中产黄青霉((Penicillum chrysogenum)、点青霉(Penicillum nototum)等都能大量产生青霉素。青霉素的发现和大规模地生产、应用,不仅对抗生素工业的发展起了巨大的推动作用,而且加上其他抗生素的广泛使用,比如像磺胺药物,使人类的平均寿命,再次延长了四岁。此外,有的青霉菌还用于生产灰黄霉素及磷酸二酯酶、纤维素酶等酶制剂和有机酸。

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2.3.2菌种的保藏

菌种的保藏方法有:斜面菌种低温保藏法、砂土管保藏法、甘油封藏法、真 空冷冻干燥法。 2.3.3孢子的制备

这是发酵工序的开端,是一个重要环节。抗生素产量和成品质量同菌种性能

以及同孢子和种子的情况有密切关系。生产用的孢子需经过纯种和生产能力的检

验,符合规定的才能用来制备种子。保藏在砂土管或冷冻干燥管中的菌种经无菌

手续接入适合于孢子发芽或菌丝生长的斜面培养基中,经培养成熟后挑选菌落正

常的孢子可再一次接入试管斜面。对于产孢子能力强的及孢子发芽、生长繁殖快

的菌种可以采用固体培养基孢子,孢子可直接作为种子罐的种子。 2.3.4种子制备

种子制备是指孢子接入种子罐后,在罐中繁殖成大量菌丝的过程,其目的是

使孢子发芽、繁殖和获得足够数量的菌丝,以便接种到发酵罐当中去。种子制备

所使用的培养基及其它工艺条件,都要有利于孢子发芽和菌丝繁殖。

种子罐级数是在指制备种子需逐级扩大培养的次数,一般根据种子的生长特

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