第六章 流行病学研究的选题和设计
（二）提高研究的真实性
研究的真实性包括两个部分，一是内部真实性（internal validity），二是外部真实性（external validity）。内部真实性是指对研究对象本身进行推论的真实性；外部真实性也称普遍性，或外推性，是指对研究对象以外的人群推论的真实性。有学者认为，研究的外部真实性取决于样本人群对目标人群的代表性；也有学者认为，科学普遍性的本质是形成与研究变量（因素）有关的抽象，而抽象的概念所涉及的是其本身而并非限定于某一人群。但无论如何，一项研究的内部真实性应是其外部真实性的基础和前提。
除上述随机误差之外，在研究过程中可能产生的各类偏倚，均可影响研究的真实性。与偏倚有关的问题，详见本书第 章。
四、流行病学的研究的程序和步骤
流行病学研究，与所有的科学研究一样，是一个动态的循环过程，没有明确的起点和终点。流行病学研究通常遵循这样的研究程序，即首先应用描述性研究来产生和形成假设，经由分析性研究（包括病例对照研究和队列研究）检验假设，采用实验流行病学研究方法来验证假设，并在此基础上进一步开展干预和建立疾病发病率或死亡率及其危险因素的监测系统。
流行病学往往以观察为基础，以描述性研究为起点来呈现所研究疾病或健康状态及其可能的影响因素在不同时间、地区和人群的分布特征，同时，虽然是描述性研究，但也可以应用分析性研究中的病例对照研究方法，分析暴露因素与疾病的关系，提出初步的关于暴露因素与疾病或健康状态关系的病因假设。由于描述性研究没有区分暴露和疾病的时间关系，两者在研究对象中同时存在，不能得出因果联系，比较的对照不是研究时按照研究设计特别设立的，仅是数据分析时按照暴露有无分组而成，因而提供的证据级别最低，那么，接下来就需要应用设立有特别对照、用于研究暴露因素与疾病关系的分析流行病学方法进行检验。首先运用病例对照研究进行初步检验，虽然这种方法设立了对照，从疾病的结局追溯疾病的病因（从因推果），但是联系的时间关系仍不能确定，尚需对该病因进行由因及果的纵向性研究，即应用队列研究来观察暴露于某因素与不暴露于某因素的人群中相应疾病的发生率，由此检验暴露因素与疾病发生的关系，进一步提高证据的级别。从因果推断的要求出发，要想确立疾病的病因，必须提供实验证据，那么接下来就需要通过实验流行病学方法验证病因，提出最高级别的研究证据。通过这样由描述到分析再到实验的研究程序，逐步提高了研究的证据，我们就可根据研究结果提出疾病的干预策略和措施转，将其变成公共卫生政策，应用到疾病的预防控制工作中，开展长期的干预工作，并在此基础上建立疾病发病率、死亡率及
9
第六章 流行病学研究的选题和设计
其危险因素暴露律的长期监测系统，研究其长期趋势、评价与干预措施的效果并进行及时地改进，最终控制以至消灭疾病的目的。这样的过程如下图所示：
疾病监测 长期干预 公共卫生政策 效果评价并进行改实验研究 验证病因假设 干预效果评价 分析性研究 检验病因假设 描述性研究 提出病因假设
图6.1 流行病学研究的程序
以上我们从宏观上介绍了流行病学研究的程序，那么当我们确定要采用某一种流行病学研究方法后，通过哪些步骤来实施流行病学研究呢？流行病学研究应遵循的步骤和其它医学研究没有两样，同样要通过选题、研究设计、研究实施、数据整理与统计学分析和研究报告或论文撰写这些环节来完成，本章第一节讨论了流行病学研究的选题问题，第三节将详细讨论研究设计、实施、数据分析等流行病学研究过中需要考虑的问题。
第三节 流行病学研究设计应考虑的几个关键问题
一 、明确研究目的
前面我们讨论了流行病学研究的选题，一旦选题决定后，就需要明确研究目的。本研究的研究假设是什么？要回答什么问题？最好把研究的目的定量化，一项研究中虽然可以解决一个以上的研究问题，但不宜过多，要重点突出。
二、研究对象的选择
1．流行病学研究对象的总体要求
能否根据研究目的正确选择研究对象，直接关系到研究结果的真实性，因此在设计中要对研究对象做出明确的规定。虽然不同的研究目的和流行病学研究类型不同，研究对象的要
10
第六章 流行病学研究的选题和设计
求不同，但都有其共同之处。我们通常考虑选择研究对象的流动性小，居住地相对稳定、交通方便，以便于研究的实施；研究对象生活和居住的社区内有较好的医疗卫生设施，便于进行体格检查和实验室检测；研究对象在人口学和其他特征上对目标人群具有良好的代表性；研究对象具有较高的拟研究疾病的患病率或发病率、具有较高的拟研究的暴露因素的流行率，这样易于选择到符合要求的研究对象和易于得到结局变量；同时要求研究对象能够认真遵循研究的要求，配合研究工作，研究对象执行研究要求的程度成为依从性（compliance）。
2． 研究对象的纳入和排除标准
当具体的研究目的和研究类型确定后，就需要对研究对象做出更明确和具体的要求，为了确保选择到符合设计要求的研究对象，不仅要制定详细的研究对象的纳入标准，还要有排除的标准。纳入标准规定了符合的条件，如果具备这些条件则可以作为研究对象；排除标准规定了在纳入条件基础上的不符合条件，如果具备这些特征则需要剔除这些研究对象，通过这样的程序即可保障选择到合适的研究对象。在确定纳入和排除标准时，首先要对研究对象的人口学特征作出明确的规定，然后规定其他特征或条件，例如疾病及其合并症、可能的禁忌症、危险因素的暴露情况、知情同意书（informed consent）的签署情况、研究对象的依从情况等。所有的标准都要采用国际通用或国内统一的、规范和标准化的诊断或方法，以便与他人的工作做比较。例如某研究的纳入标准为：年龄在18-60岁，收缩压130-160 mmHg，和/或舒张压在85-100 mmHg， 无继发性高血压，未使用抗高血压药物，男性血清肌酐<1.3 mg/dl， 女性血清肌酐<1.2 mg/dl，排除条件为：更严重的高血压（2期和3期）和有严重心血管疾病史的对象。但要注意，被排除的对象愈多，结果推广的面愈窄，因此在设计时要综合考虑，慎重制定排除标准。
3．知情同意书的签署
在进行研究前，研究对象必须对他们参加的研究所涉及的问题知情，并同意参加此项研究，研究者要要求其签订知情同意书，知情同意书的内容主要包括（1）说明研究范围、研究目的、预期的治疗结果等；（2）描述潜在的危险因素及可预知的危害以及可能或预期的益处；（3）陈述如何保密；（4）指出研究对象可以自愿选择参与或不参与研究，并且任何时候均可退出研究等。知情同意体现了医学伦理学中的“尊重”原则，即研究对象有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果。
三、研究方法的选择 1．流行病学研究方法的分类
要正确选择流行病学的研究方法，首先需要全面了解和掌握这些方法的种类及其分类的
11
第六章 流行病学研究的选题和设计
方法。按照是否对研究对象施加干预措施，我们可以将流行病学研究方法分为两大类，即观察性研究（observational study）和实验性研究（experimental study）。流行病学中还有一类研究方法为理论流行病学和流行病学方法学的研究，理论流行病学是应用数学的方法研究疾病的影响因素与疾病发生的关系，方法学的研究主要探讨流行病学研究的设计、实施和数据分析的方法。如果在不施加干预措施的情况下，即在不改变研究对象目前的疾病状态及暴露特征的情况下，在人群中开展流行病学研究，即为观察性研究。如果这种观察性研究的目的是研究疾病或健康状况及其影响因素在不同时间、地区和人群的分布状态，这种研究方法被称为描述性研究（descriptive study），典型的描述性研究包括现况研究和生态学研究。如果在观察性研究设计中特别设立了对照或对照组，通过比较来研究疾病的病因或危险因素，就称之为分析性研究（analytical study），分析性研究包括病例对照研究和队列研究。实验性研究根据研究目的、研究对象和干预措施施加的方式不同又分为现场试验、社区干预试验和临床试验。
2．流行病学研究方法的选择指征
根据不同的研究目的，采用的研究方法也不同。如果要研究疾病的分布特征，那么就应用描述流行病学、疾病监测和筛检的方法。如果要探讨疾病的病因或危险因素，则需要应用从描述、实验到理论流行病学的所有流行病学研究方法，只是提供的证据级别不同而已。如果是为了早期发现病人、评价筛检实验就需要应用筛检的方法。如果是研究疾病的自然史，可以应用筛检和纵向研究方法。为了验证病因、评价干预措施的效果，我们可以采用现场试验、社区干预试验或疾病监测的方法。如果遇到原因不明疾病的爆发疫情或其它突发公共卫生事件，则需要综合应用各种流行病学方法，研究其病因、制定预防控制措施并评价其效果。 在选择流行病学研究方法时还需考虑到疾病的患病率和发病率的高低、危险因素暴露率的高低、研究的人力、物力和经费情况，选择适宜的研究方法。
3．各种流行病学研究方法的比较
每种流行病学研究方法都有其优点和局限性，表 总结了各种方法的特征，供读者参考。 表6.2 流行病学研究方法不同特点的比较 特征 研究目的 横断面研究 描述分布，提出病因假设 研究对象 全人群/代表人群 病例/对照 暴露/非暴露 病例对照研究 病因研究 队列研究 病因研究 实验研究 病因研究、干预效果评价 高危人群 12