Caspase 10 Caspase 3
参与细胞凋亡的执行(apoptotic executioners) Caspase 6
切割结构蛋白和调节蛋白 Caspase 7
细胞凋亡的过程 细胞凋亡
激活期：应答死亡信号，起始caspase活化，同型活化 执行期：执行细胞死亡程序，异型活化
下游Caspases（caspase executioners)活化后，作用于底物 (280余种）： 1 裂解核纤层蛋白以及细胞质骨架蛋白，导致细胞核形成凋亡小体；
2 裂解DNase结合蛋白（ICAD, inhibitor of CAD），使DNase释放（CAD，caspase activated DNase），降解DNA形成DNA Ladder;
3 裂解参与细胞连接或附着的骨架和其他蛋白，使凋亡细胞皱缩、脱落，便于细胞吞噬。 4 参与DNA修复的酶，如PARP，使其失去活性，以便DNA降解。
外源途径-由死亡受体(TNF-R1和Fas等)起始 细胞凋亡的途径：
1. Caspase依赖性细胞凋亡 内源途径-由线粒体起始 内源途径-由线粒体起始
2. 不依赖Caspase的细胞凋亡 Caspase依赖性的细胞凋亡- 外源途径与内源途径的联系
1. Caspase 8活化后，它一方面作用于pocaspase 3，另一方面使Bid裂解成2个片段，其中
含BH3结构域的C-端片段被运送到线粒体.
2. Bid与线粒体外膜上的Bcl-2/Bax形成复合物，导致细胞色素C释放。
3. CytC与胞质中Apaf-1(凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor)结合
并活化Apaf-1，活化的Apaf-1再活化Procaspase 9，最后引起细胞凋亡. 细胞凋亡的调控
来自其它细胞的“营养因子”参与维持细胞存活，如不足则细胞会激活自杀程序，发生凋亡；
细胞直接接受来自其它细胞的死亡信号，激活自杀程序。
1.细胞中存在Caspase抑制因子，能够直接与Caspase 活性分子结合，抑制其对底物的切割作用。如：c-IAP， c-FLIP, BAR和ARC。见教材，表16-2. 病毒阻止宿主细胞发生凋亡：
A.天花病毒蛋白CrmA抑制Caspase-8。
B.杆病毒蛋白p35对大多数Caspase有较强的抑制作用。
C.疱疹病毒和痘病毒蛋白v-FLIP, 可与死亡受体Fas的接头蛋白FADD作用，阻止Caspase-8与FADD结合及活化，来抑制凋亡。
2.IAP家族的抑制因子-凋亡激活因子
凋亡启动后，Smac/DIABLO和Omi/HtrA2与Cytc一起从Mt中释放出来，与IAP结合并释放被IAP封闭的Caspase.
Smac：second mitochondria derived activator of caspase
DIABLO: direct IAP binding protein with low PI
Htra2/Omi 是丝氨酸蛋白酶，切割IAP以解除其抑制作用 3. 细胞外信号调控--细胞凋亡的信号传导:抗凋亡、促存活 ? NF-kB是转录调控因子，广泛表达与哺乳动物细胞。 ? 它的靶基因是c-FLIP，c-IAP等，这些基因的表达产物是caspase抑制因子。 ? 多种生长因子（EGF，PDGF，NGF等）通过信号转导活化NF-kB ， NF-kB通过调控
靶基因表达蛋白，抑制Caspase 的活性，从而抑制细胞凋亡。 4. p53与细胞凋亡
p53是肿瘤抑制基因和促凋亡因子。在DNA损伤时p53被激活，发挥转录因子作用，通过其靶基因的转录激活或抑制来阻断细胞周期和诱导细胞凋亡。 p53的靶基因：
阻断细胞周期：p21 (CDK2的抑制剂） 激活
促进细胞凋亡：Apaf-1，Bax 激活 抑制细胞凋亡：Bcl-2，Survivin 抑制 细胞坏死：
1. 是细胞程序性死亡的另一种形式。
2. 发生于细胞受到极端的物理化学或严重的病理刺激时。
3.形态学表现为细胞膜破裂,细胞解体,内容物散逸，引起周围组织的炎症反应。 4.在细胞的免疫反应中发挥重要作用：细胞感染病原体后，通过坏死清除病原体。
坏死与凋亡的区别
凋亡 坏死
胞体 变小 变大 胞膜 皱缩 肿胀 胞核 浓缩, 溶解,
染色质固缩形成 染色质裂解 块状小体, 为颗粒状, 位于核膜下 散在分布
胞质 浓缩 肿胀 结果 形成凋亡小体 细胞崩解
无炎症反应 引起炎症反应 只影响散在单个细胞 涉及周边大量细胞 组织结构不被破坏 组织结构被破坏 凋亡 坏死
生 酶 核酸内切酶等的激活 无酶的激活
DNA 由内切酶切为 不规则断裂 180bp或其倍数的片段 片段大小不一
化 电泳结果 “梯状”条带 “弥散”条带
动物细胞的程序性死亡
动物细胞的死亡有三种不同形式：
1.细胞凋亡（apoptosis)， 是指活组织中，单个细胞由外来因素启动的，由内在基因控制的，主动的生理性自杀行为。主要发生在胚胎发育过程中。凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。 2.坏死（necrosis），它是由某些外界因素比如局部贫血，高热以及物理、化学损伤和生物侵袭等造成细胞急速死亡，也是一种程序性死亡。
3.自噬（autophagy)，细胞通过溶酶体与双层膜包裹着细胞自身物质的自噬泡融合，从而降解细胞自身物质的过程。
植物细胞和酵母细胞也会发生程序性死亡。
Hayflick界限
概念：由美国生物学家Hayflick提出的关于细胞增殖能力和寿命是有限的观点。此观点认为细胞，至少是培养的二倍体细胞，不是不死的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是 Hayflick界限。