药物化学各论2
主要内容：
作用靶点是外周组织、器官上的受体、功能酶等的各类药物。 第五章：非甾体抗炎药
第六章：拟胆碱药和抗胆碱药
第七章：作用于肾上腺素能受体的药物 第八章：抗高血压药和利尿药
第九章：心脏疾病用药和血脂调节药
第十章：组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
第五章：非甾体抗炎药
（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs）
? 炎症是与免疫系统有关的一种疾病，临床表现为红、肿、热、痛。非甾体抗炎药是治疗急、慢性炎症的非甾体类药物，主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎。该类药物兼有解热、镇痛作用，是临床上使用量最大的药物。
? 按化学结构非甾体抗炎药物可分为：水杨酸类、邻氨基苯甲酸类（灭酸类）、吡唑酮类、芳基烷酸类、1，2-苯并噻嗪类（昔康类）、三环类。
第一节：炎症介质及非甾体药物抗炎机制 1 炎症介质
? 炎症的发生发展与多种炎症介质有关。主要的炎症介质包括：组胺、5-羟基色胺等生物胺类、前列腺素（PGs）白三烯（LTs）、血栓素、激肽、血小板激活因子（PAF）、补体系统、溶酶体酶和细胞因子。一种炎症介质的释放，不仅对本身的释放起到正、负反馈的作用，还可以激活其它介质系统，产生系列的连锁反应，导致炎症的进一步发展。炎症部位存在相当数量的致炎细胞，包括多型核白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞。当这些炎症细胞受到某种刺激时，会释放炎症介质，加剧炎症反应程度，出现红肿热痛症状，严重时造成组织不可逆损伤。
? 目前，临床上使用的非甾体抗炎药主要是作用于PGs环氧化酶，阻断PGs代谢发挥抗炎作用。
2 非甾体抗炎药物的作用机制
? 花生四烯酸（AA）是内源物质，以磷脂键连接在细胞膜。当细胞受到某种刺激时，在磷脂酶的作用小，释放出游离的AA。AA的代谢途径与炎症密切相关。
? AA的代谢经2途径代谢：在环氧酶作用下的PGs代谢和5-脂氧酶作用下的LTs代谢。PGs代谢途径的产物为PGA-PGI，其中PGE2、PGI2和PGD2具有扩张血管、增加通透性，增加炎症介质的致炎作用，PGE2同时引起体温升高。在炎症部位，PGs的水平明显高于正常的生理状态。LTs代谢途径的产物调节白细胞的功能，其中LTC4、LTD4和LTE4具有增加血管通透性，促进血浆渗出导致水肿。LTB4引起炎症部位的白细胞增加，加剧炎症反应。
? 因此，通过阻断AA的释放，或阻断AA的代谢，均可以缓解炎症。
细胞膜上的磷脂磷脂酶85甾体抗炎药作用靶点1COOH1114(AA)COX抑制剂COX5-LO5-LO抑制剂PGsLTs1
AA代谢途径及抗炎药作用靶点
第二节：非甾体抗炎药 1 水杨酸类
(1) 水杨酸类药物的发现及发展
? 15世纪发现柳树皮具有镇痛作用。 ? 1838年从植物中提取分离出水杨酸。 ? 1859年，Gilm首次合成出乙酰水杨酸。
? 1860年Kollbe确定由苯酚钠和二氧化碳反应制备水杨酸的工业化生产路线。 ? 1875年Buss首次将水杨酸钠用于临床，用于解热镇痛和抗风湿。
? 1886年，水杨酸苯酯被合成出来，用于临床（为减少酸性，将羧基酯化）。 ? 1899年，Bayer公司将乙酰水杨酸以商品名阿司匹林上市。
? 与水杨酸钠相比，阿司匹林的解热镇痛作用强，副作用较小。但大剂量或长期使用，对胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血。
? 分子中的羧基既是活性基团，同时也是引起胃肠道刺激的主要基团。为减少酸性，将羧基酰胺化或酯化，分别得到水杨酰胺、双水杨酸酯和贝诺酯。水杨酰胺只有镇痛作用，无抗炎活性；双水杨酸酯在胃液中不分解，在碱性的条件下缓慢水解成水杨酸，对胃肠道无刺激。贝诺酯属于协同前药，适合于老人和儿童使用。将羧基与氢氧化铝、或胆碱、赖氨酸成盐，均可以减少为肠道的副作用。
? 将苯环的5-位引入2，4-二氟苯基，得到二氟尼柳，抗炎和镇痛活性均增强，胃肠道刺激减小，用于缓解关节炎、手术后或癌症引起的痛感。
OCONH2OHCOOHOOOOOOHOHN水杨酰胺 镇痛双水杨酸酯COOHOHCOO贝诺酯-OAlOHOFF2二氟尼柳COOO-N+O阿司匹林铝COO-+H3N-+NH3OOHOCOO水杨酸胆碱赖氨匹林（2）代表药物举例--阿司匹林
?化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸；2-Acetyloxy ?benzonic acid.
? 白色结晶或结晶性粉末。熔点：135-140℃，在湿空气中缓慢水解。
? 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于治疗感冒发烧、头疼、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经，是风湿热和活动性风湿性关节炎的首选药。
? 作用机制：AA的环氧酶（COX）不可逆抑制剂，乙酰化COX分子中丝氨酸。对血小板有抑制作用，抑制血栓素TXA2的形成，可用于心血管系统的疾病的治疗和预防。
? 副作用：胃粘膜损伤（抑制PGs的形成）和导致过敏性哮喘（5-LO代谢）。
2
OOOOOHOOHOOHOOOOOOOH2SO4OCOOHOHOOOOOO
2 吡唑酮类
? 吡唑酮类抗炎药包括：5-吡唑酮类和3，5-吡唑二酮类。 OHO? 5-吡唑酮类是在改造抗疟药奎宁的结构过程中意外得到的，在苯肼和乙酰乙酸乙酯反应合成奎宁衍生
物的过程中，得到1-苯基-2，3-二甲基吡唑-5-酮（安替比林）无抗疟作用，但具有解热镇痛作用。1884年O用于临床，但毒性大。进行结构改造，用二甲氨基或引入含有磺酸基的二甲氨基，活性提高，但使粒细胞减少、影响造血系统。在美国已禁用。引入异丙基或烟甲酰氨基，解热镇痛效果较好，毒性较小。
O? 1946年瑞士人开始合成3，5-吡唑二酮类化合物，1949年发现保泰松具有较强的抗炎作用和促尿酸排
泄的作用，解热镇痛作用较弱，主要用于治疗关节炎。但保泰松刺激胃肠道，对肝、肾和血象有不良影响，同时产生过敏反应。1961年发现其代谢物之一羟基保泰松，同样具有抗类风湿活性，且毒副作用小。以羟布宗商品名上市。将另一代谢物氧化，得到γ-酮基保泰松，具有较强的抗炎镇痛活性和利尿作用。
? 将4-丁基用异戊烯基代替得到非普拉宗，或用稠环代替2个苯环，得到阿扎丙宗，均可以提高活性降低毒副作用。
NNNNONNSO3NaONNO安替比林氨基比林安乃近OHNNNONNON异丙基安替比林烟酰氨基安替比林 3
OONNONONOHOHONON保泰松OO代谢物-羟布宗代谢物OONNONNNONONN酮基保泰松非普拉宗阿扎丙宗
3 氨基芳酸类（灭酸类）
? 该类药物是用氨基代替水杨酸羟基得到的一类抗炎镇痛药物。
? 1947年，甲芬那酸上市，其余包括：氟芬那酸、氯芬那酸和甲氯芬那酸。具有较强的抗炎镇痛作用，
用于治疗风湿性和类风湿性关节炎，但毒副作用较大，限制了临床应用。
COOHHNCOOHHNCF3COOHHNClCOOHHNMe甲芬那酸氟芬那酸氯芬那酸甲氯芬那酸
4 芳基烷酸类 （一）芳基乙酸类
（1）芳基乙酸类抗炎药的发现及发展
? 20世纪50年代，发现5-HT是炎症反应中的致痛物质。5-HT是色氨酸的代谢物，风湿患者的色氨酸代谢水平较高。
? 根据代谢拮抗原理，药物化学家希望从吲哚类化合物中寻找5-HT的拮抗剂。合成了350个吲哚衍生物，发现吲哚乙酸吲哚美辛抗炎活性非常强。通过作用机制研究发现，吲哚美辛并不是5-HT的拮抗剂，而是作用于COX酶，抑制PGs的形成而发挥抗炎作用。
? 吲哚美辛对胃肠道刺激较大，同时影响肝功能和造血系统，因此对其进行结构改造。
? 用电子等排体置换，得到了生物前体药物舒林酸，经过肝脏还原得到活性成分，活性强于吲哚美辛，
作用持久，副作用小。耐受性好。
? 将吲哚环的苯环去除或引入环，得到吡咯乙酸化合物托美丁和吡喃衍生物依托度酸，得到活性强，副作用小的治疗风湿的药物。
? 用萘环或联苯环代替吲哚环，开发出前体药物耐丁美酮和芬布芬，经体内代谢后，呈现抗炎和镇痛活性。
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