18.解： ①Clcr?140?年龄140?24?体重?kg???60?138?mlmin?
72?Cs72?0.7 ②k?0.00293?138?0.014?0.419h??
?1 t12?0.693k?0.6930.419?1.7?h? ③ V?0.35?60?21?L?
ssss④由题意可知：Cmax?10?gml,Cmin?1?gml
⑤以间歇静脉滴注给药（滴注时间为l小时）
ssCmax1110 ??T??lnss?1??ln?6.5?h?
kCmin04191 由于临床可采取的给药时间间隔为8小时、12小时、18小时、24小时及24小时的倍
数，因此取给药时间间隔为8小时，则： k0?Cssmax?1?e?k??k?V??1?e?kT???1?e?0.419?8????10?0.419?21???1?e?0.419?1???248?mg? ??? 因此，维持剂量为每8小时静脉滴注250mg。
⑥必要时，计算负荷剂量。
当患者的肌酐清除率小于60ml/min时，应给予负荷剂量： X0?*k0250??259?mg? ?k??0.419?81?e1?e对于该患者，负荷剂量仅比维持剂量大4%，因此该患者不必给予负荷剂量。
第十四章 药物动力学在新药研究中的应用
【习题】
一、名词解释
1．生物利用度；2．绝对生物利用度；
3．相对生物利用度；4．生物等效性；5．延迟商
二、单项选择题
1．进行药物动力学研究时，往往采用各种软件进行数据处理，下列软件中不属于统 计学软件的是
A. 3P97 C. Pharsight D. DAS
2．在进行口服给药药物动力学研究时，不适于采用的动物为 A.家兔 B．犬 C．大鼠 D.小鼠 3．缓控释制剂药物动力学参数中HVD是指 A.延迟商 B.波动系数
C．半峰浓度维持时间 D.峰谷摆动率 4．SFDA推荐首选的生物等效性的评价方法为
A.药物动力学评价方法 B．药效动力学评价方法 C．体外研究法 D.临床比较试验法
期临床药物动力学试验时，下列哪条是错误的
A.目的是探讨药物在人体内的吸收、分布、消除的动态变化过程 B．受试者原则上应男性和女性兼有 C．年龄以18～45岁为宜
D. -般应选择目标适应证患者进行
三、问答题
1．进行新药药物动力学研究时，应如何确定取样时间点？对结束时间点的确定有哪 些要求？
2．简述用于新药动力学研究的生物样本测定方法的评价指标。 3．生物利用度评价的常用药动学参数有哪些？各有何意义？ 4．简述临床前药物动力学研究对新药研究的意义。
5．在统计学评价生物等效时，为何要对数据进行对数转换？
6．简述缓、控释制剂进行生物利用度试验时稳态血药浓度波动的评价指标。
7．对一种新的对乙酰氨基酚制剂，设计一个该药品和市售药品比较的方案。用什么 标准去证实新制剂的生物等效？
8．在比较同一药物口服试验制剂和参比制剂（上市制剂）的生物等效性试验后，观察 到试验制剂比上市制剂有更大的生物利用度。
(1)能否批准该试验制剂上市，并认为它优于注册制剂？ (2)能否认为两个制剂有一致的药效？
(3)服用试验制剂是否会引起服用上市制剂不会出现的治疗问题？
四、计算题
1．某药的有效血药浓度为 yg/ml，欲制成每天给药1次的口服缓释制剂，请设计 剂量。(K= , Ka=,F=1,V=8L)
2．某药有静脉注射剂、口服片剂与栓剂三种制剂，经生物利用度研究．某受试者用 三种制剂后得到的血药浓度数据如表14-2。请计算该受试者口服片剂和栓剂的绝对生物 利用度(静脉注射剂、口服片剂的给药剂量均为300mg，栓剂的给药剂量为250mg)。
表14-2受试者分别用静脉注射剂、口服片剂和栓剂后测定的血药浓度(?g/ml) 时间（h） 静脉注射 栓剂 片剂 332 92 16 301 164 36 277 198 53 259 219 82 2,0 221 198 168 175 167 164 140 124 150 76 68 112 46 29 54 35 11 27
【习题答案】
一、名词解释
1．生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入体循环的速度和程度。
2．绝对生物利用度：是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药 制剂(通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%)为参比制剂获得的药物活性成分吸收 进入体内循环的相对量。
3．相对生物利用度：又称比较生物利用度，是以其他非静脉途径给药的制剂（如片 剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量，是同一种药 物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。
4．生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，给予相同剂量， 其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
5．延迟商：是缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标之一，为受试制剂与 参比制剂半峰浓度维持时间的比值，可表示血药浓度时间曲线峰的宽度，它与药物动力 学模型无关，与生物利用度没有直接关系。
二、单项选择题
1. C 2. A 3. C 4. A 5. D
三、问答题
1．根据研究样品的特性，取样点通常可安排9～13个点不等，一般在吸收相至少需 要2～3个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是Cmax；在Cmax 附近至少需要3个采样点；消除相需要4～6个采样点。整伞采样时间至少应持续到3～ 5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20。
2．生物样品的特点为取样量少、药物浓度低、干扰物质多以及个体差异大，因此必 须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并根据具体目的对方法进行确 证。药物动力学研究时，进行测定方法方法学确证的评价指标包括：精密度、准确度、特 异性、样品稳定性、灵敏度以及标准曲线和定量范围等。其中精密度主要包括日内和日 间精密度，准确度以回收率来体现，灵敏度则主要以定量下限来表示。
3．生物利用度是指药物吸收进入体循环的速度和程度。进行药物生物利用度评价
时的最主要参数包括血药浓度一时间曲线下面积AUC、达峰时tmax和峰浓度Cmax。其中 AUC与药物吸收的总量成正比，代表药物吸收的程度，tmax主要代表吸收的速度，Cmax是 与治疗效果及毒性反应有关的参数，与吸收速率有关，也与药物吸收的程度相关。 4．临床前药物动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学 和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药物动力学参数是产生、决定或 阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制 剂学斫究中，临床前药物动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临 床研究中，临床前药物动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考 信息。对于未上市的速释、缓释、控释制剂，可以通过临床前药物动力学研究考察单次给 药和多次给药后该制剂的药物动力学行为，并与已上市的被仿制产品或普通制剂比较， 考察试验制剂的释药特征。对新组成的复方制剂，临床前药物动力学研究则可以提供组 方合理性的药物动力学依据。
5．由于生物等效性评价的药物动力学指标中AUC与Cmax为非正态分布，接近对数 正态分布，其变异随平均值增大而增大，经对数转换后可成为正态分布或接近正态分布 的参数，使其数据趋于对称，变异与平均值无关。此外，生物等效性评价主要比较制剂间 各动力学参数平均值的比值，而不是比较差值，平均值的比值经对数转换后可成为平均 值的差值。
6．缓、控释制剂的重要特征表现在多次给药时血药浓度波动幅度小，且在治疗所需 浓度范围内维持时间长。目前常用的评价缓、控释制剂进行生物利用度试验时与稳态血 药浓度波动相关的参数主要包括：坪时间，包括半峰浓度维持时间、治疗维持时间和延迟 商等3种表示方式；血药浓度超过平均稳态血药浓度Css的维持时间；峰谷波动百分率或 波动度；峰谷摆动率；AUC波动百分率和波动系数等。其中由于波动度或峰谷波动百分 率通过Css消除了个体及个体间清除率不同对结果的影响，被认为是一较好的评价指标。 7．提示：本习题具有较大的答题自主性，主要考察大家对生物等效性试验的总体把 握。答题时主要的考虑点应包括：试验设计方案如何确定，数据如何获得，需获得的数据 种类，数据如何处理，以及结果如何判断等。主要根据试验药品和市售药品的AUC、tmax 和Cmax等参数进行生物等效性评价。
8．(1)从题中已知试验制剂的生物利用度好于上市制剂，但茌决定能否批准上市前 应首先考虑两制剂是否生物等效，若统计结果显示两者具有生物等效性，按照SFDA的 相关规定则可以批准试验制剂生产上市。若结果为两制剂生物不等效，则不能认为试验 制剂优于上市制剂而批准其上市。
(2)若结果判断为两制剂生物不等效，则两制剂不具有一致的药效。
(3)因为生物利用度的指标包括AUC、tmax和Cmax等，当AUC和Cmax都有显著提高 时，服用该试验制剂，对于某些治疗窗狭窄的药物有可能会出现因生物利用度提高而导 致的毒副反应。