BCS和BDDCS的简介和比较
摘要：生物药剂学分类系统(BCS)的概念自从1995年被提出后，人们对其有效性和适用性进行了广泛而深人的研究。经过十多年的发展，BCS现已成为世界药品管理中一个越来越重要的工具。基于药物体内处置的生物药剂学分类系统（BDDCS)则在BCS的基础上作以改进,使用药物体内代谢程度作为渗透性的替代指标,对药物进行分类。BDDCS系统不但可以补充现有仿制药物生物等效性豁免的评审标准， 还可以对药物在体内的各种特征进行预测。本文将对BCS和BDDCS作以简要的介绍，并对二者进行比较。 关键词：生物药剂学；BCS；BDDCS
前言：人体生物等效性研究（Bioequivalence，BE）是评价同一种药物的相同或者不同剂型的制剂是否可以达到相同疗效的通用标准，也用作非专利药品的审批。生物等效性试验要求试验药品与对照药物间具有相同的血药浓度－时间曲线，即统计学意义上相同的峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）。1995 年，Amidon 等人提出了生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceutics Classification System，BCS），将药物按照溶解度和渗透性进行分类，并以此来预测药物在体内的吸收。该系统在 2000 年被 FDA 采用，作为《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》的理论基础。根据 BCS 理论，非专利药品若能在体外试验中证实具有高溶解度和高渗透性（BCS 第Ⅰ类），其速释制剂可以申请免除体内生物等效性研究。在 BCS 中，高渗透性定义为≥90％
口服给药可被吸收。在 2005 年，Benet 教授又提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceutics Drug Disposition Classification System），提出以药物的代谢作为渗透性新的替代指标。本文将对 BCS 和 BDDCS 系统做以介绍，并对其在实际应用中的价值作以探讨。
1. 生物药剂学分类系统（BCS） 1.1分类依据
BCS全称Bio-pharmaceutics Classification System，国内译为生物药剂学分类系统，根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。原料药按照BCS分为四类：BCSⅠ类：高溶解性-高渗透性；BCSⅡ类：低溶解性-高渗透性；BCSⅢ类：高溶解性-低渗透性；BCSⅣ类：低溶解性-高渗透性。 1.2分类标准的定义
应用BCS对药物进行分类时,药物的剂量值、溶解度和渗透性必须已知。为了规范标准,WHO对剂量、溶解度和渗透性进行了定义和评价:
(l) 剂量值 在BCS中,剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHO推荐的最大剂量(以mg计)。这个剂量值可能和一些国家处方规范信息中推荐的剂量不同,也有可能与制药厂商提供的剂量不符。如阿司匹林,WHO规定的单剂量给药范围为100-500mg,但在德国处方信息规定中定的最大剂量是l000mg。
(2) 溶解性 高溶解性的药物是指在37℃下,pH在1-7.5的范围内,
剂量/溶解度比值(D:Sratio)小于250ml的药物。将剂量(mg)除以溶解度(mg/ml)得到的比值(以体积m1为单位)与FDA的标准25Oml相比,即可判断药物溶解度的高低。
(3) 渗透性 高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下,有90%以上的药物被吸收药物(指相对于给药剂量的药物被吸收部分,而不是指整个人体系统的生物利用度)。FDA推荐使用的有人体药代动力学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养(通常是Caco-2细胞)数据。 1.3分类系统与有关参数的关系
生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。这三个参数分别为:吸收数(absorption number, An)、剂量数(dosenUnlber,Do)和溶出数(dissolution number,Dn).对这三个数进行综合分析,可判断药物被吸收的可能性,也可计算出药物的吸收分数F值,这对药物在生物药剂学分类系统中的类别划分有重要指导意义。
(1) 吸收数(An) 吸收数是预测口服药物吸收的基本变量,是反映药物在胃肠道渗透性高低的函数,与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关,用下式表示:
式中Peff为有效渗透率,R为肠道半径,Tsi为药物在肠道中的滞留时间,Tab。为肠道内药物的吸收时间。对某一个体而言,R为一定值,则Peff及Tsi决定了An值的大小.An也可视为Tsi与Tabs的比
值。Amidon等人的研究表明,Peff与药物的吸收分数F成正比。当Peff<2时,药物的吸收是不完全的,只有当Peff>2时,药物才有可能完全吸收。通常高渗透性药物有较大的An值.药物的吸收分数(F)与吸收数、剂量数及溶出数的相关性各异。假如药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收(如溶液剂),则药物的吸收分数与吸收数呈以下指数关系:
当某药物An=1.15时,药物口服最大吸收分数约为9溅;当An<1.巧,药物口服最大吸收分数F<90%,提示该药物的渗透性不高;当An>1.15,药物口服最大吸收分数F>90%,提示该药物的渗透性高,才有可能使药物接近完全吸收。
(2) 剂量数(Do) 剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的参数,是药物溶解性能的函数,可用下式计算:
式中M为药物的剂量.Vo为溶解药物所需的体液体积,通常设为胃的初始容量(250ml)。Cs为药物的溶解度,由上式可知,剂量数等于一定剂量的药物在25伽l体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。当M/Vo>>Cs时,剂量数高(Do>>1),说明指定剂量药物在胃的初始容量溶解性能差:当M/Vo《Cs时,剂量数低(Do< 如果吸收过程仅仅不受溶出的限制(如混悬剂),F值可用下式计算: 上式表明,吸收分数与An和Do相关。若Do较小或An较大,小肠末端不会有粒子存在,吸收较好。如果D。较大,部分粒子可能依然存在于小肠中而未被吸收,当然还与An值的大小有关。从上式可知,随着Do减小,F值增大,但药物并不一定能达到最大吸收,这是因为吸收数An也会限制药物的吸收。 （3）溶出数(Dn) 溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数,与多种药物特征参数有关,用下式表示: 式中D为扩散系数,r为初始药物粒子半径,Cs为药物的溶解度,p为药物的密度,Tsi为药物在肠道中的滞留时间,Tdiss表示药物的溶出时间。Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。Dn值越小,表示药物溶出越慢。 溶出数是评价药物吸收的重要参数,受剂型因素所影响,并与吸收分数F密切相关。大多数难溶于水的药物由于其非极性特征而具有较低的An值,但由于受Dn和Do影响,吸收分数F会有很大变化。 （4）分类系统与Do、Dn、An值的关系 生物药剂学分类系统用三个参数描绘药物渗透性、溶解性和药物溶出速度,药物的Do、Dn、An值与药物生物药剂学分类存在一定关系。Ⅰ型药物具有溶解度大、溶出 速度快、通透性好等特点。表现为低Do值、高Dn值、高An值；Ⅱ型药物溶出速度快、通透性好，但由于剂量、溶解度大小不一，表现为低Dn值、高An值，Do值大小不一；Ⅲ型药物具有溶解度大、溶出速度快、通透性差等特点，表现为低Do值、高Dn值、低An值；Ⅳ型药物具有溶出速度慢、通透性差等特点，但由于受剂量、溶解度差异影响，表现为低Dn值、低An值，Do值大小不一。 1.4. BCS在剂型设计中的应用 BCS理论对药物的剂型设计有重要的指导意义.在对不同类型药物进行制剂研究时,可根据BCS理论,合理设计剂型或制剂,有针对性的解决影响药物吸收的关键问题,有效地提高其生物利用度。 (1) Ⅰ型药物 I型药物的溶解度和渗透率均较大,药物的吸收通常是很好的,进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大.一般认为餐后胃平均保留(排空)TS既是15一2。分钟。因此,当此类药物在在0.l mol/L盐酸中15分钟溶出85%以上时,一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率,这种情况下,只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料,通常无生物利用度问题,易于制成口服制剂.延长药物在胃肠道内的滞留时间(胃肠道粘附剂),减少药物在胃肠道中的代谢或降解(定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂),可进一步提高药物的生物利用度。依据FDA《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验))的指导原则,生物学实验免做(biowaiver)目前只限于I型药物,要求制剂中的主药 必须在pH 1-7.5范围内具有很高的溶解度(dose/solubility ratio,D:S ratio,剂量/溶解度比<250ml),且有高的渗透性(吸收分数>90%)。此外,制剂还必须满足以下条件:为速释型口服固体制剂(3Omin内释放85%以上);辅料不能影响主药吸收的速度和程度。但具有窄治疗窗的或应用于口腔的药物不适用于生物学实验免做原则。 (2) Ⅱ型药物 Ⅱ型药物的溶解度较低,药物的溶出是吸收的限速过程,如果药物的体内与体外溶出基本相似,且给药剂量较小时,可通过增加溶解度来改善药物的吸收;若给药剂量很大,存在体液量不足而溶出较慢的问题,仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。影响Ⅱ型药物吸收的理化因素有药物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小等。粘膜粘液层可延缓药物的扩散,不流动水层能限制药物在绒毛间的扩散,从而影响药物的跨膜吸收。为提高Ⅱ型药物的生物利用度,通常采取以下方法:?制成可溶性盐类;?制成无定型药物;?加入适量表面活性剂;④增加药物的表面积(微粉化技术、固体分散技术);⑤制成包合物;⑥增加药物在胃肠道内的滞留时间等。 (3) Ⅲ型药物 Ⅲ型药物有较低的渗透性,则生物膜是吸收的屏障,药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程,可能存在主动转运和特殊转运过程。可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。影响口服药物透膜的主要因素有分子量、脂溶性、P一即药泵和CYP3A药酶等。促进药物跨膜吸收的方法有:?制成微粒给药系统(脂质体、纳米粒、微乳、自微乳 化系统等);?增加药物在胃肠道的滞留时间(制成生物粘附制剂、胃内漂浮片等);?制成前体药,改善药物的脂溶性,增大跨膜性能;④抑制药物肠壁代谢及外排转运;⑤加入透膜吸收促进剂等。 (4) Ⅳ型药物 Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低,药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素,药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性,主动转运和P一gp药泵机制可能也是影响因素之一。对于Ⅳ型药物通常考虑采用静脉途径给药。但改善药物溶解度或/和透膜性,也能一定程度地提高药物吸收。 2. 基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（BDDCS） 2.1 BDDCS 简介 2005 年，Benet 教授提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（BDDCS），并建议使用代谢作为渗透性的替代指标，用作判断符合体内 BE 试验豁免的 1 类药物（≥90%吸收）的新方法。 图 1 BDDCS 分类系统 在 BDDCS 系统中，采用≥70%代谢作为高代谢药物的分类标准。 根据此标准，目前已有人体渗透性数据得 29 种药物，有 93%（27/29）可以正确分类，而采用疏水常数进行分类，只有 65～70％的正确率。但是在药品监管部门使用时，高代谢药物得标准如下：单次口服给予药物最高剂量强度，根据质量守恒定律，可以从排泄物中测量到 90%的一相氧化及二相结合反应生成的药物代谢产物，包括未标记的、放射性同位素标记的、以及非放射性同位素标记的代谢产物。欧洲药品管理局（EMA）已于 2010 年采纳了使用代谢作为渗透性药物分类（≥85%）的替代指标。 2.2 BDDCS 的应用 2.2.1 预测药物是否为转运体的底物及其对药物吸收的影响 近年来，药物转运体在药物吸收分布中的重要性日益显现出来，药物转运体在体内分布广泛，小肠、肝脏、肾脏、血脑屏障等。其中小肠和肝脏的药物转运体与药物吸收密切相关。转运体根据转运方向不同，分为摄取和外排转运体，分布于细胞的顶端和/或基底端。应当注意的是，小肠细胞和肝脏细胞具有不同的方向性。在小肠中，小肠细胞的顶端面向肠腔一侧，在药物吸收过程中，药物从肠腔侧（顶端侧）转移至血液一侧（基底侧）。而在肝脏中，肝脏细胞的顶端面向胆管一侧，药物从血流（基底侧）进入肝脏细胞，一部分从胆道（顶端侧）排出。BDDCS 系统仅提供药物在小肠和肝脏中分布的预测，对于其他分布有转运体的器官，如大脑和肾脏，可能会有不同的分布情况。 第 1 类药物：转运体在小肠和肝脏中的作用可以忽略。由于第 1 类药物在小肠细胞膜和肝脏细胞膜中的高渗透性，以及不受溶解度的限制，该类药物可以不经转运体的转运而直接进入细胞。此外，第 1 类药物在肠道中可以达到很高的浓度，足以饱和任何摄取和外排转运体。因此，该类药物可能会在体外试验中证实为某种转运体的底物，但是该转运体效应在体内试验中是看不到的。 第 2 类药物：外排转运体在小肠药物吸收转运中占主导作用，在肝脏药物转运中也起到很重要的作用。第 2 类药物的高渗透性使得药物可以很容易地进入小肠细胞，但是低溶解度使药物细胞内达不到足够的浓度，使外排转运体饱和。因此，外排转运体会影响该类药物的口服生物利用度和吸收速率。 此外，由于该类药物在体内代谢程度高，因此 CYP3A 和二相代谢酶的底物在小肠中存在转运体-代谢酶的相互作用。Benet 教授实验室在早期的研究中已经证实了 P-糖蛋白和 CYP3A 双重底物 K77、西罗莫司，以及 P-糖蛋白和葡萄糖醛酸转移酶（UGT）双重底物雷洛昔芬具有这种相互作用，具体内容将在 2.3.2 药物相互作用中进行介绍。 与第 1 类药物不同，第 2 类药物因为低溶解度，在肝脏中经常需要摄取转运体的转运。 第 3 类药物：摄取转运体占主导作用。与第 2 类药物相反，高溶解度低渗透性的第三类药物可以在肠腔内达到很高的浓度，但是低渗透性使它们必须需要摄取转运体的协助才可以进入细胞。一旦药物被转运进入细胞，外排转运体可以对细胞内药物进行调节。 第 4 类药物：摄取转运体和外排转运体都起主要作用。第 4 类药物的溶解度和渗透性均较低，因此摄取转运体和外排转运体都会影响到该类药物的吸收和分布。 由药物 AUC 的变化，我们可以预测药物清除率（CL）或口服清除率（CL/F），因为CL/F=Dose/AUC。转运体对药物分布容积的影响也已有文献进行过深入的研究。 2.2.2 对药物相互作用的预测 在对药物转运体对药物 AUC 影响的基础上，我们可以在一定程度上预测药物相互作用。 外排转运体－药物代谢酶相互作用：抑制小肠 P-gp 不但可以增加药物的吸收，还可以降低药物的代谢，从而显著的增加药物的生物利用度。 摄取转运体－药物代谢酶相互作用：抑制肝脏基底侧的摄取转运体会增加药物 AUC，同时减少药物的代谢和胆道排泄。因为进入肝脏细胞的药物减少，更多的药物停留在血液循环中。相反，抑制肝脏细胞的顶端外排转运体（胆道一侧），会有更多的药物停留在肝细胞中，因此代谢会增加。 2.2.3 BDDCS 预测高脂饮食对药物吸收的影响 FDA 在 2002 年的《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》的指导原则中提到 BCS 第 1 类药物的速释制剂受到进食的影响最小，因为其吸收不受吸收部位和 pH的影响，而其他三类药物的情况就比较复杂，食物可能会影响药物在胃肠道传输时间、溶 解速度、渗透性和吸收等，因此难以预测。 早期的研究显示了高脂饮食对于 BCS 第 1 类药物的吸收几乎没有影响；而第 2 类药物大多显示了增加的生物利用度；第 3 类药物则显示了降低的生物利用度。Custodio 等人推测，可能是高脂食物会抑制小肠中的转运体。已有研究证实，高脂食物中的单甘油酸酯会抑制 p-gp 外排转运的作用，而葡萄柚汁、桔汁和苹果汁则会抑制 OATP 摄取转运的活性。因此，主要受外排转运体影响的第 2 类药物在转运体被抑制的情况下吸收会升高；受摄取转运体影响的第 3 类药物的吸收则会下降；对于同时是摄取转运体和外排转运体的第 2类和第 3 类药物，则要根据食物对不同转运体的抑制情况而定。对于第 4 类药物，目前还很难预测。 3.BCS 和 BDDCS 的比较 无论是 BCS 还是 BDDCS，都在尝试使用体外的测量方法预测药物在体内的特征，不同的只是 BCS 用药物吸收程度来定义高渗透性，而 BDDCS 使用代谢来定义。在大多数情况下，这些预测可以得到比较满意的相关性，因为药物只有具有良好的渗透性，才可以保证良好的吸收，以及良好的跨膜能力，从而进入细胞并接触到内质网上的代谢酶。 BDDCS 在 BCS 的基础上做以改进，并引入了药物代谢和转运体的内容，故该系统具有更加广泛的应用价值。BDDCS 有助于预测药物在体内的分布和代谢途径、转运体对药物吸收的影响是否具有临床意义、转运体－代谢酶相互作用及食物对药物吸收的影响等，并且使得 预测第 2、3、4 类药物在体内的分布成为了可能。BCS 和BDDCS 的异同见表1： 表1 BCS和BDDCS的异同比较 4.结语 BCS和基于 BCS 的生物等效性豁免的概念自1995年推出以来，已经陆续得到美国、WHO 和欧盟监管机构的认可，应用基于 BCS的生物等效性豁免可以节约药品的研发成本和时间，在保证药品质量的同时加快患者药品的可获得性。BDDCS系统在新药研发、药物相互作用等各方面均显示了较好的应用价值。无论是申请生物等效性研究豁免，还是设计新化学实体、新药的研发方案， 恰当合理地通过BDDCS进行预测可以节约研发成本， 缩短研发周期。虽然我国目前还未对豁免仿制药物的生物等效性研究进行规定，但 FDA和 EMA 的工业指导原则对我国 CFDA 进行仿制药品的监管和审批具有借鉴意义。对于已上市的药物，对BDDCS 系统的了解有助于我们对药物性质有更加深入的了解，并且可以恰当地对药物吸收是否受到转运体的影响、药物代谢途径、转运体-代谢酶相互作用是否具有临床意义， 以及食物对于药物吸收的影响等情况进行预测，促进合理用药。 参考文献： 1. 陈敏燕,金芝贵,吴飞华,梁文权 应用人工神经网络预测药物的生物药剂学分类 中国药学杂志2010年5月第45卷第9期 2. 叶雯，王永禄，李学明 生物药剂学分类系统在难溶性药物处方设计中的应用 中国医院药学杂志2013年第33卷第7期 3. 斯陆勤，黄建耿，李高 生物药剂学分类系统及其应用（上）中国药师 2008年第11卷第2期 4. 斯陆勤，黄建耿，李高 生物药剂学分类系统及其应用（下）中国药师 2008年第11卷第2期 5. 李高 生物药剂学分类系统及其应用 华中科技大学同济药学院 6. 白毅 生物药剂学分类系统促进新药研发 中国医药报200208月10日第008版 7. 刘维，Leslie Z. 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