第28章 刘爱军等
第二十八章 卵巢性索－间质肿瘤 (Sex cord-stromal tumors of the ovary)
刘爱军、赵澄泉 (Chengquan Zhao)、王昀、郑文新 (Wenxin Zheng)
内容
第一节 简介
一、组织发生
二、发生频率和临床意义 三、分类及肿瘤的一般特征
四、免疫组化在卵巢性索-间质肿瘤中的应用
第二节 粒层细胞-间质细胞肿瘤
一、卵泡膜－纤维组织肿瘤
（一）纤维瘤、富细胞纤维瘤、纤维肉瘤 （二）卵泡膜瘤
（三）伴少量性索成分的间质瘤 （四）硬化性间质瘤 （五）印戒细胞间质瘤 （六）微囊性间质瘤
二、粒层细胞瘤
（一）成年型粒层细胞瘤 （二）幼年型粒层细胞瘤 （三）粒层细胞瘤的鉴别诊断 第三节 支持细胞－间质细胞肿瘤 一、Sertoli-Leydig细胞瘤 二、Sertoli细胞瘤
三、间质－Leydig细胞瘤
第四节 混合性或未分类的性索－间质肿瘤 一、环状小管性索瘤 二、两性母细胞瘤
三、不能分类的性索－间质肿瘤 第五节 类固醇细胞肿瘤 一、间质黄体瘤 二、Leydig细胞瘤
三、非特异性类固醇细胞瘤
- 1 -
第28章 刘爱军等
第一节 简介
卵巢性索-间质肿瘤(Sex cord-stromal tumor，SCST)是一组由分化程度不等的粒层细胞、卵泡膜细胞、支持细胞(Sertoli cell)、间质细胞(Leydig cell)、纤维细胞及其各种黄素化细胞等性腺间质成分单一或混合构成的肿瘤。
一、组织发生
“性索”引自胚胎学术语。人胚胎第5周时，两侧的尿生殖嵴被其中央出现的纵沟分为内侧的生殖腺嵴和外侧的中肾嵴，第6周时，生殖腺嵴表面上皮长入其下方的间充质，形成不规则的上皮细胞索，即初级性索(primary sex cord)，同时，卵黄囊内胚层内的原始生殖细胞沿着后肠的背系膜迁入初级性索，形成性腺。性腺的分化决定于胚细胞是否含有Y染色体。Y染色体短臂上有编码睾丸决定因子(testis determining factor，TDF)的性别决定区(sex determinning region of the Y，SRY)。第7周时，若有TDF诱导，则性腺向睾丸分化。增生的初级性索在性腺外周呈放射状排列，以后形成曲细精管和睾丸网；性索周围的性腺间充质则逐渐分化出特殊的性腺间质：睾丸间质细胞(Leydig细胞)。若缺乏TDF的诱导，第8周后性腺初级性索逐渐萎缩，成为髓质索，并随着胚胎发育成熟，形成卵巢网；初级性索退化的同时，性腺表面又形成新的细胞索，即次级性索(secondary sex cord)，也称皮质索(cordical cord)，并逐渐分隔为许多孤立的细胞团，以后发育成包围单个生殖细胞的卵泡细胞(即粒层细胞)。性索周围的性腺间充质则逐渐分化出特殊的性腺间质：卵泡膜细胞。卵巢胚胎发育的复杂性决定了卵巢性索-间质肿瘤往往有多向分化，并且各种类型分化程度不等，形态多样，因此分类也比较复杂（见本节三）。
二、发生频率和临床意义
虽卵巢性索-间质肿瘤（SCST）仅占全部原发性卵巢肿瘤的5%～10%，但它们是临床最常见的可伴有内分泌功能的卵巢肿瘤。各类卵巢SCSTs所占比例在不同国家、地区或医院可略有不同，其中卵泡膜/纤维细胞类肿瘤最为常见，其次为粒层细胞瘤。解放军总医院1990年6月-2010年5月20年间3398例卵巢肿瘤中，SCSTs为236例，占6.9%。本组资料中把各种卵泡膜瘤、纤维瘤及纤维肉瘤等划为一组，包括偶然发现或与其它肿瘤伴发的较小的纤维瘤均统计在内。结果显示，半数以上(65％)为卵泡膜/纤维细胞类肿瘤，而粒层细胞瘤所占的比例为28％ (图28-1)。卵巢性索-间质肿瘤的生物学行为和临床经过一般呈良性或低度恶性。如：纤维瘤、卵泡膜瘤、硬化性间质瘤等属于良性肿瘤；粒层细胞瘤多数具有
- 2 -
第28章 刘爱军等
晚期复发的特点，属于低度恶性肿瘤；支持-间质细胞瘤恶性程度依据其分化程度而定，高分化的支持-间质细胞瘤几乎都是良性的, 而中、低分化者属于低度恶性，预后远好于卵巢上皮性癌。
图28-1 卵巢性索-间质肿瘤各类型比例图
三、分类及肿瘤的一般特征
卵巢SCSTs的分类见表28-1。其中，最多见向卵巢性索-间质分化，少部分为向睾丸性索-间质分化，极少病例则可有“两性”分化。譬如：若向卵巢性索间质分化，则形成粒层细胞瘤、卵泡膜瘤、硬化性间质瘤等；若向睾丸性索间质分化，则形成支持-间质细胞瘤；若、双向分化，则形成两性母细胞瘤等；若向单纯的间质细胞分化，则可形成类固醇细胞肿瘤。还有一些肿瘤，分化较差，难以确定其具体类型，则归入未分类的性索-间质肿瘤。研究提示, 无论向卵巢性索间质分化，还是向睾丸性索间质分化，卵巢SCSTs的发生均与SRY基因无关，而是来源于正常染色体核型的女性的原始或未分化的性腺间质。部分SCSTs可具有分泌类固醇激素的功能，所以也被称为卵巢功能性肿瘤，但其内分泌特性复杂多样，形态与功能表现并不完全一致，患者可出现雌激素或雄激素分泌紊乱症状。这些内分泌症状有的是由肿瘤细胞本身分泌的性激素造成的，有的则为反应性的卵巢间质细胞分泌所致。
有些SCSTs与一些特殊的综合征或其他肿瘤相关，例如Meigs’或Gorlin综合征（纤维瘤），Ollier’s病或Maffucci’s综合征（粒层-卵泡膜细胞瘤），Peutz-Jeghers综合征或宫颈微偏腺癌（环管状性索瘤）。
表28-1 卵巢性索-间质肿瘤的分类 粒层-间质细胞肿瘤(卵巢型性索间质分化) 1.粒层细胞瘤 (1)成年型 (2)幼年型 2.卵泡膜-纤维组织肿瘤 (1)纤维瘤、富细胞纤维瘤 (2)纤维肉瘤 (3)卵泡膜瘤 (4)伴少量性索成分间质瘤 (5)硬化性间质肿瘤 (6)印戒细胞样间质瘤 (7)微囊性间质瘤
- 3 -
第28章 刘爱军等
支持-间质细胞肿瘤(睾丸型性索间质分化) 1.支持-莱迪细胞瘤(男性母细胞瘤) 高分化、中分化、低分化 伴异源性成分的亚型 2.支持细胞瘤 3.间质-莱迪细胞瘤 混合性或未分类的性索-间质肿瘤(两性性索分化) 1.环管状性索瘤 2.两性母细胞瘤 3.未分类 类固醇细胞分化 1.间质黄体瘤 2.莱迪细胞瘤 3.非特异类固醇细胞瘤 四、免疫组化在卵巢性索-间质肿瘤中的应用
卵巢肿瘤种类繁多，分类复杂，包括上皮性肿瘤、性索-间质肿瘤、生殖细胞肿瘤、来源未定肿瘤及转移性肿瘤等几大类，肿瘤的种类可多达100多种，居全身器官之首。虽大多可以根据形态学做出正确的诊断和分类，但仍有许多需要借助免疫组织化学染色的帮助来做出诊断及鉴别。以下小结临床常用的几种抗体，用于SCSTs的诊断及其与其它卵巢肿瘤的鉴别诊断（表28-2）[1,2]。
（一） CK7，EMA
这两种标记物在卵巢上皮性肿瘤呈阳性表达，但绝大多数SCSTs为阴性，尤其是EMA，所以EMA是区分性索-间质肿瘤与原发或转移的上皮性肿瘤最有用的抗体之一。
（二） Calretinin
Calretinin是29kD钙结合蛋白，广泛用于标记间皮细胞和间皮瘤，也常用来协助诊断SCSTs[3,4]，其阳性率和染色强度在不同类SCSTs间可有差别。类固醇细胞肿瘤和Sertoli-Leydig细胞瘤中的Leydig细胞成分Calretinin染色几乎全部阳性，约90-100%粒层细胞瘤和一半的支持细胞瘤为阳性，部分纤维瘤和纤维/卵泡膜瘤局部可呈不同强度的Calretinin染色阳性。但卵巢上皮性肿瘤为阴性。
（三） 抑制素
抑制素为32kD异二聚体糖蛋白类激素，参与垂体-性腺反馈系统的调节。临床免疫组化一般用的是抗抑制素A的单克隆抗体。抑制素是SCSTs一个敏感的和相对特异的标记[4-6]，60-100%的粒层细胞瘤、支持细胞瘤、和类固醇细胞瘤抑制素阳性。值得注意的是，
- 4 -
第28章 刘爱军等
几乎所有的黄素化卵泡膜和Leydig细胞抑制素都强阳性，也就是说任何肿瘤只要含有这些细胞成分抑制素都可阳性。比如，尽管上皮性肿瘤的上皮细胞为阴性，但其间质细胞若有黄素化卵泡膜细胞就可阳性。
（四） WT1
WT1是Wilms’瘤基因产物，可在卵巢表面上皮、包涵体囊肿上皮和绝大多数浆液细胞肿瘤表达。最近研究表明WT1可表达于除类固醇细胞瘤和Sertoli-Leydig细胞瘤中的Leydig细胞成分外的其他绝大多数SCSTs（包括纤维瘤/卵泡膜细胞瘤）[7]。绝大多数宫内膜样癌和类癌WT1阴性，所以WT1可帮助区分性索细胞瘤和子宫内膜样癌及类癌。
（五） CD99
CD99是32kD单链糖蛋白，曾认为是粒层细胞瘤较特异和敏感的标记物。但根据本章作者工作和研究经验，认为CD99诊断SCST的敏感性和特异性均较差，其实用价值小。
（六） SF1（Steroidogenic factor 1，类固醇生长因子1）
SF1是一涉及到性腺发育和类固醇生成多个基因的转录因子。SF1是SCSTs最敏感的标记。几大类性索-间质肿瘤（粒层细胞瘤、支持细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、类固醇细胞瘤、纤维/卵泡膜瘤）SF1均阳性，而所有子宫内膜样肿瘤、类癌SF1为阴性[8]。
（七） Melan-A（也称 MART-1）
大多数类固醇肿瘤和Sertoli-Leydig细胞瘤的Leydig细胞成分Melan-A阳性，个别报道部分粒层细胞瘤也可以Melan-A阳性，而其他性索-间质肿瘤阴性[9]。
（八） Chromogranin A（CgA）和Synaptophysin（Syn）
类癌与粒层细胞瘤和支持细胞瘤形态学上具有一定相似性，可造成诊断困难。CgA和Syn类癌阳性，而性索-间质细胞瘤阴性。CgA特异性高于Syn，CD56的特异性最差。 虽然有许多免疫标记物可供选择，但我们通常用几种抗体组合辅助诊断，其中最常用的是inhibin 和 calretinin。在它们二者之中，总的来说，inhibin的特异性较高而敏感性较差，calretinin的敏感性较高而特异性较差。CD99无论是敏感性还是特异性都不高。 表28-2总结了上述几种与SCSTs诊断相关的免疫组化标记物。
表28-2 性索-间质肿瘤中几种免疫组化标记物的表达情况
- 5 -
第28章 刘爱军等
粒层细胞瘤Sertoli-Leydig细胞瘤SC成分LC成分类固醇细胞瘤纤维/卵泡膜瘤Inhibin(%)Calretinin(%)60~10043~100WT1(%)65~88SF1(%)100Melan-A(%)0~44CD99(%)45~10045~10010083~10018~804410010025~8045~100000~1001001001001007194960~667~100617~320
第二节 粒层-间质细胞肿瘤
一、卵泡膜－纤维组织肿瘤
这组肿瘤是卵巢性索-间质肿瘤中最常见的一大类，包括卵泡膜瘤、纤维瘤、纤维肉瘤、硬化性间质瘤等。
(一) 纤维瘤 (Fibroma)、富细胞纤维瘤 (Cellular fibroma) 和纤维肉瘤 (Fibrosarcoma) １．定义 纤维瘤是由产生大量胶元的梭形细胞构成的肿瘤。当纤维瘤细胞丰富、密集，甚至出现核分裂象(<3/10HPF)，但无细胞异型性时，称为富细胞纤维瘤。当核分裂象≥4/10HPF，但细胞无异型性，称之为核分裂活跃性富细胞纤维瘤（mitotically active celluar fibroma，MACF）。当纤维性肿瘤瘤细胞具有中度或明显的异型性，且常伴增高的核分裂象时，则称为纤维肉瘤。
２．临床特征 纤维瘤是最常见的性索-间质肿瘤，占卵巢所有肿瘤的4%。绝大多数纤维瘤(>90%)发生于30岁以上的妇女，平均发病50岁左右。瘤体较小时常无任何症状，瘤体较大的患者可出现腹痛、腹胀等症状，约5%可因肿瘤蒂扭转出现急腹症[10,11]。Meigs综合症出现在1%-2%卵巢纤维瘤患者，肿瘤切除后胸、腹水自然消退。随着肿瘤体积的增大，出现腹水的几率也相应增加，直径10cm以上的纤维瘤约10%-20%可出现腹水。水肿明显的纤维瘤比伴有硬化或富细胞纤维瘤更有可能伴有腹水；个别患者可出现大腿、腹壁和外阴水肿，肿瘤标记物CA125上升，此时临床症状与卵巢癌相似，但前者会并随肿瘤切除而消退。少数患者有雌激素增多症状，这可能由肿瘤伴发的间质增生所致。有痣样基底细胞癌综合征(nevoid basal cell carcinoma syndrome)或称Gorlin综合征的患者发生卵巢纤维瘤的几率增大，约75％，且患者往往较年轻，肿瘤常为双侧性或多灶性，瘤体钙化明显。
富细胞纤维瘤比较少见，约占纤维瘤的10%，大部分此类的肿瘤都表现为良性临床经过，但也有一部分会复发[10,12]。核分裂象活跃性富细胞纤维瘤，有时核分裂会达到10个以上
- 6 -
第28章 刘爱军等
（>10/10HPF），但不见病理性核分裂，预后较好。卵巢纤维肉瘤罕见，但却是最常见的卵巢肉瘤[13-15]，一般为老年发病，年龄42-73岁不等，平均58岁，个别报道发生于儿童，而且伴痣样基底细胞癌综合征。也有报道伴发Maffuci综合征。
分子遗传学研究表明，卵巢纤维瘤及富细胞纤维瘤常有12号染色体三体，而纤维肉瘤可有8号染色体三体。
３．巨检 纤维瘤多为单侧发生，双侧发生者约为8%-10%。约1/3的纤维瘤直径小于3cm，但大者可超过15cm，平均为6cm。肿瘤表面光滑或呈结节状凸起，质地硬韧。切面一般呈实性，灰白色，旋涡状，常伴有囊性变，有的甚至形成囊壁不规则充满浆液的大囊（图28-2、3）。其它退行性变(如钙化)偶见。富细胞纤维瘤与一般的纤维瘤相比，瘤体略大，直径自1.5cm-21.5cm不等，平均8cm，其它特点与纤维瘤无明显差别。核分裂活跃性富细胞纤维瘤平均直径为9.6cm（1cm-18cm）。纤维肉瘤瘤体大小悬殊，体积一般较大，直径9cm-35cm不等，平均17.5cm。表面光滑，呈分叶状，切面灰白色，质软，常伴有明显出血坏死。
图28-2 卵巢纤维瘤 肿瘤切面灰白色，质韧
图28-3 卵巢纤维瘤 A.肿瘤蒂扭转，表面淤血严重；B.切面可见纤维走行，并有囊性变，伴出血、坏死
４．镜检 纤维瘤由纤维母细胞和纤维细胞构成，呈羽毛状、编织状或旋涡状排列，与卵巢皮质有几分相似，偶见席纹状排列。瘤细胞呈长梭形，胞浆内可含少量脂质，但一般不产生类固醇激素。核小，呈长梭形，核分裂象罕见。胶原纤维丰富，瘤体较大者常有玻璃样变性（图28-4）、间质水肿，偶伴钙化或/和骨化。瘤旁卵巢或对侧卵巢可伴发结节状或弥漫性间质增生。
图28-4 卵巢纤维瘤 瘤细胞呈长梭形，交错排列（A）；胶原斑块形成（B）;高倍视野（C）
富细胞纤维瘤大部分区域瘤细胞丰富，排列紧密，胞浆界限不清，核染色质增加，圆形或卵圆形，无或仅有轻度异型性，核分裂象介于1-3个/10HPF，胶原成分较少。MACF细胞
- 7 -
第28章 刘爱军等
形态与富细胞纤维瘤相似，但核分裂象≥4个/10HPF，平均6.7个/10HPF（4个-19个/10HPF），细胞仅轻度或无异型性。
纤维肉瘤瘤细胞极其丰富，呈编织状排列。瘤细胞呈中-重度异型性，胞浆嗜酸，界限不清，核圆形或梭形，染色质丰富，核仁显著，核分裂象多见，平均大于4/10HPF（图28-5 ）。并可见病理性核分裂象、出血、坏死等。少数肿瘤可见纤维瘤与纤维肉瘤移行区。
图28-5 卵巢纤维肉瘤 瘤细胞排列密集（A）， 高倍可见核分裂象多见，染色质丰富（B）
卵巢纤维性肿瘤除了表达vimentin外，可微弱或局部表达α-inhibin和/或calretinin。
５．鉴别诊断 纤维瘤中可出现散在的分化程度不等的粒层细胞巢或不成熟支持细胞组成的不完整的小管结构，但这些成分含量小于10%，称为“含少量性索成分的纤维瘤”(见本节后述)。
纤维瘤与卵泡膜瘤两种肿瘤形态特征有交叉，但典型的卵泡膜瘤常见功能性分泌，故镜下见到含有中度或大量胞浆脂质的细胞，或者经临床或实验室证实有类固醇激素分泌。
当纤维瘤水肿明显时，需和卵巢巨块性水肿(massive edema)鉴别。后者患者年龄几乎全部小于30岁，常以腹痛为主要临床症状。整个卵巢弥漫水肿，但卵巢正常结构保留，间质有时可见黄素化细胞。
卵巢原发或继发的子宫内膜间质肉瘤少见。瘤细胞小，细胞核圆形或椭圆形，胞浆少，有时可与富于细胞纤维瘤相似。纤维瘤无许多小血管，且CD10阴性。子宫内膜间质肉瘤CD10阳性。
６．预后 卵巢纤维瘤为良性，非常罕见的情况下，纤维瘤可蔓延至卵巢外，与软组织发生的纤维瘤病相似。富细胞纤维瘤一般也呈良性临床经过，但具有低度恶性潜能，偶有病例局部复发，若肿瘤切除时与邻近组织粘连或破裂，则复发危险性增加，复发时间可迟至术后10年以上。MACF的预后同富细胞纤维瘤。Irving等[12]报道40例MACF，其中18例经临床随诊3个月到12年（平均4.8年），所有病人均存活，无一例复发。Bucella等[10]报道了1例MACF，术后局部复发。所以作者认为应将MACF与纤维肉瘤区别开来。纤维肉瘤预后极差，仅少数报道生存5年以上[13,16]。
- 8 -
第28章 刘爱军等
(二) 卵泡膜瘤 (Thecoma) 1. 定义 卵泡膜瘤是由肥胖的梭形细胞构成的肿瘤，瘤细胞形态与内层卵泡膜细胞相似，胞浆内含脂质。根据光镜形态可分为典型卵泡膜瘤和黄素化卵泡膜瘤(luteinized thecoma)。 2. 临床特点 典型卵泡膜瘤一般发生于40岁以上女性，75%为绝经后，10%可发生在30岁以下，青春期前罕见，平均发病年龄为57~63岁[17]。卵泡膜瘤最常见内分泌症状为雌激素增多引起的绝经后阴道流血（约60%）或月经不规律，患者常因此而就诊，少部分病人可伴有子宫内膜癌（有报道可达20%）。黄素化卵泡膜瘤多发生于50岁以上女性，但30%小于30岁，平均年龄较前者偏低，尤其是合并硬化性腹膜炎者。约50%的病人雌激素分泌增高，出现男性化少见。部分患者表现为偶然发现盆腔包块，无任何临床症状。个别报道，卵泡膜瘤合并Meigs综合征[18]。
关于硬化性腹膜炎与黄素化卵泡膜瘤的关系并不十分清楚[19-22]，有人认为是硬化性腹膜炎累及卵巢，致卵巢发生“黄素化卵泡膜瘤”样病变，故卵巢病变属于纤维瘤病的一部分，并非真正的黄素化卵泡膜瘤。这种情况下，患者症状可能主要为腹膜病变引起腹胀、腹水以及肠道梗阻。另有研究认为硬化性腹膜炎合并卵巢病变的发生与抗癫痫药物的使用有一定关联[20]。
3. 巨检 肿瘤一般为单侧发生，仅3%为双侧。大小悬殊，小至无任何临床症状，大至数厘米，罕见很大者，大多为5cm-10cm，平均7cm。切面实性，灰白、淡黄色（图28-6、7）。没有包膜，但与周围组织界限清。个别病例可出现钙化和囊性改变（图28-8）。
图28-6 卵泡膜瘤 切面实性，淡黄色
图28-7 卵泡膜瘤 肿瘤结节状，表面光滑（A）；切面灰白间灰黄色，质韧（B）
图28-8 卵泡膜瘤 肿瘤蒂扭转，部分淤血坏死（A）；切面呈囊实性，局部坏死明显（B）
4. 镜检 典型卵泡膜瘤略呈结节状分布，由产生胶原的梭形纤维母细胞分隔，并常有玻璃样变斑块。瘤细胞一致，呈胖梭形或卵圆形，界限不清，胞浆较丰富，可呈空泡状。核小，圆或卵圆形，淡染居中，无核沟。核分裂象罕见(<1个/10HPF) （图28-9）。肿瘤间质常见水肿或粘液变（图28-10）；有些肿瘤可见局部钙化灶，甚至骨化，当钙化较弥漫时，可称
- 9 -
第28章 刘爱军等
为“钙化性卵泡膜瘤(calcified thecoma)[22]，非常少见，患者一般都较年轻(<30岁)。瘤旁残余卵巢部分或对侧卵巢可呈现弥漫或结节状增生。
图28-9 卵泡膜瘤 瘤细胞卵圆形，胞浆嗜伊红或淡染（A）；高倍可见胞浆界限不清（B）；IHC示inhibin阳性（C），calretinin阳性（D）
图28-10 卵泡膜瘤 肿瘤局部间质水肿明显
黄素化卵泡膜瘤的特征是在卵泡膜瘤或纤维性肿瘤背景中出现巢状或散在的载脂黄素化细胞，细胞界限清楚，胞浆中等至较丰富，嗜酸性，或呈空泡状富含脂质（图28-11）。
图28-11 黄素化卵泡膜瘤 卵泡膜瘤背景中见巢状黄素化细胞（A），局部放大（B）
冰冻切片油红O染色可显示卵泡膜瘤细胞胞浆内含丰富的脂质。网织染色显示单个瘤细胞周围的网织纤维包绕（图28-12 ）。免疫组化Calretinin和α-inhibin局部可呈阳性表达（图28-9），表达强度和阳性比率高于纤维瘤。另外所有肿瘤WT1、SF1均阳性，但CK阴性。
图28-12 卵泡膜瘤网织染色 网织纤维丰富（A）；高倍见网织纤维包绕单个瘤细胞（B）
5. 鉴别诊断 卵泡膜瘤最常见的鉴别诊断为纤维瘤。纤维瘤与卵泡膜瘤之间组织学特征有交叠，对于一些难以区分的病例，可称为纤维卵泡膜瘤或卵泡膜纤维瘤。纤维卵泡膜瘤 大部分瘤细胞为胖梭形纤维母细胞，间插部分纤维细胞和胶原纤维（图28-13）。胶原成分，特别是围绕血管处偶有玻璃样变性。间质水肿常见。瘤中的卵泡膜细胞成分数量不等，常呈丛状分布，数量少者需多切片仔细检查方见，多者可形成一相对孤立的区域。该卵泡膜细胞成分一般不发生黄素化。因该肿瘤的内分泌症状较典型卵泡膜瘤者少见，发病年龄、临床症状、病理形态特征也与卵巢纤维瘤相似，所以有人建议，如果没有典型的含脂质的卵泡膜细胞、而且inhibin阴性，就把它归为纤维瘤中。
- - 10
第28章 刘爱军等
图28-13 纤维卵泡膜瘤 形态介于卵泡膜瘤和纤维瘤之间，可见胶原纤维
卵泡膜瘤需与弥漫型粒层细胞瘤鉴别，网织染色会较免疫组化更有帮助，粒层细胞瘤表现为瘤细胞巢被网织纤维包绕。黄素化卵泡膜瘤与间质黄体瘤的区别是前者较年轻，肿瘤多为孤立性病变，与卵巢间质的结节状增生无关联；而间质黄体瘤一般为老年患者，肿瘤为结节状卵泡膜增生症(hyperthecosis)背景中显著增大的结节，可能为一种瘤样病变。黄素化卵泡膜瘤和类固醇细胞肿瘤二者细胞形态学常难以区分。如果纤维成分<10%，应诊为类固醇细胞肿瘤。黄素化卵泡膜瘤和妊娠黄体瘤的区别在于，约50%妊娠黄体瘤是多发的，且无纤维瘤样背景，另外可能有滤泡样结构。卵泡膜瘤中偶尔也可见到小灶散在的分化程度不等的粒层细胞巢或不成熟支持细胞围成的管状结构，这些成分含量均小于10%，称为“含少量性索成分的卵泡膜瘤” (见本节后述)。
6. 预后 卵泡膜瘤绝大多数属于良性肿瘤，若瘤细胞表现中度或以上非典型性，核分裂象大于4/10HPF，并伴坏死，提示为恶性。真正的恶性卵泡膜瘤极罕见，主要见于黄素化型。以前报道的恶性卵泡膜瘤病例实际上多为纤维肉瘤，或黄素化弥漫型粒层细胞瘤[13,23]。个别卵泡膜瘤或黄素化卵泡膜瘤中可见局灶奇异核细胞，但其生物学行为为良性，因此单纯的核异型性本身不能作为恶性的指标。偶尔伴硬化性腹膜炎的“黄素化卵泡膜瘤”可由于腹膜病变导致死亡。
(三) 伴少量性索成分的间质瘤 (Stromal tumor with minor sex-cord element) 1. 定义 卵巢纤维性或卵泡膜性肿瘤中出现少许分化程度不等的性索样成分，该成分在整个瘤体中的含量<10%，即诊断为伴少量性索成分的间质瘤。
2. 临床特征 该类肿瘤罕见，最初由Young和Scully于1983年报道[24]，迄今仅有十余例见诸文献。患者发病年龄16-69岁不等，以中老年多见。约1/4患者出现内分泌异常症状，表现为月经紊乱或绝经后出血，甚至伴发内膜增生或高分化子宫内膜样癌。
3. 巨检 一般单侧发生，个别见于双侧。大小1cm-10cm不等。外观与纤维瘤或卵泡膜瘤类似，一般呈实性，灰白色或灰黄色，质地韧，可以出现部分囊性变。
4. 镜检 肿瘤主体由大量梭形间质细胞构成，呈编织状交错排列，可见少量胶原斑块，细胞核杆状，无明显核仁。在这种纤维瘤样或卵泡膜瘤样背景下，出现散在的不同分化程度的性索细胞巢，呈粒层细胞样、支持细胞样、未分化性索样或类固醇细胞样。它们呈簇、呈
- - 11
第28章 刘爱军等
巢分布，每一灶性索细胞巢不大于0.5mm，每张切片中性索成分所占比例均<10%。免疫组化示这些细胞巢可能表达inhibin、calretinin、CD99等，不表达EMA、SMA。
5. 鉴别诊断 伴少量性索成分的间质瘤需与Brenner瘤、腺纤维瘤及卵巢纤维瘤病等鉴别。Brenner瘤的上皮细胞巢为移行上皮或/和部分粘液上皮，其上皮成分一般比较多，表达CK7、EMA，但不表达性索相关的标记物。腺纤维瘤中上皮成分明显，并常形成大小不一的腺腔。卵巢纤维瘤病有时可以包绕正常卵泡，但纤维瘤病中增生的纤维成分没有清楚的边界，在正常卵巢间质内穿插生长，卵泡结构完整。而伴少量性索成分的纤维瘤或卵泡膜瘤则替代和挤压正常卵巢组织，形成边界较清楚的肿块，其中少量的性索成分分化不成熟、排列呈条索或管状，与正常卵泡不同。
6. 预后 与单纯的卵巢纤维瘤或卵泡膜瘤相似，一般呈良性经过。较少的性索成分不会影响患者预后。但Lee等[25]曾报道一例69岁患者，伴少量性索成分间质瘤发生恶性变，恶变成分为纤维肉瘤。
(四) 硬化性间质瘤 ( Sclerosing stromal tumor, SST) 1. 定义 由纤维母细胞和圆形/多边形细胞构成，以富于细胞的假小叶为特征的良性间质性肿瘤。圆形或多边形的肿瘤细胞起源于卵泡外层卵泡膜中的肌样间质细胞。假小叶之间为细胞成分稀疏的硬化或水肿区。
2. 临床特征 大多数(约75%)患者发病年龄小于30岁，平均年龄27岁，一般没有性激素分泌异常症状，仅少数情况下有雌激素或雄激素水平升高，肿瘤切除后即可恢复。罕见出现腹水或异常阴道流血。分子遗传学研究提示该类肿瘤常有12号染色体三体。
3. 巨检 肿瘤一般单侧发生，大小3cm-12cm不等，平均10cm。切面灰白色，实性，质韧或软，具有分叶结构，局灶可见灰黄色区域或出血灶，少数可有囊性变，甚至可形成单个大囊肿，罕见病例伴有钙化。
4. 镜检 肿瘤由富细胞的假小叶和少细胞的硬化/水肿带相间构成。假小叶大小不一，边界不规整并与周围硬化/水肿区相移行（图28-14、15）。间质细胞大小、形态多样，胞浆嗜酸性或空泡状，甚至印戒状。有时核仁明显，但核分裂象少见；个别肿瘤可出现多形性怪异细胞，核深染，可能为退变的表现。除间质细胞外，假小叶内混合有梭形纤维母细胞，有的见肥大细胞浸润，且常见较多管腔大小不均的薄壁血管分支。
- - 12
第28章 刘爱军等
图28-14 硬化性间质瘤 假小叶内常见管腔大小不均的薄壁血管分支(A,B)；部分瘤细胞胞浆嗜酸性或空泡状(C,D)
图28-15 硬化性间质瘤 假小叶结构与硬化/水肿区相间(A)； 肿瘤内出现多形性怪异细胞(B)；印戒样间质细胞(C)
免疫组化显示，肿瘤细胞表达Vimintin、inhibin、calretinin、CD34，大多肿瘤SMA和MSA阳性，但Desmin阴性。
5. 鉴别诊断
（1）纤维瘤和卵泡膜瘤一般比SST外观更均一，不形成明显的假小叶结构及硬化或水肿区，无圆形空泡细胞，无明显的血管结构，而且患者发病年龄一般在30岁以上，中老年人居多。
（2）SST可见印戒状细胞，形似Krukenberg瘤，但这些印戒状细胞含脂质而不含粘液。
(五) 印戒细胞样间质瘤 (Signet-ring stromal tumor) 1. 定义 由印戒状细胞构成的间质肿瘤，瘤细胞内不含粘液、糖原或脂质。
2. 临床特征 该肿瘤极为罕见，由Ramzy于1976年首次报道，2003年WHO作为独立类型提出。迄今仅有十多例见诸英文文献[26-28]。患者发病年龄自4岁至76岁不等，一般无性激素分泌异常表现。临床经过均为良性。
3. 巨检 肿瘤局限于单侧卵巢，直径2.5cm-13cm。切面呈囊实性或实性，灰白色或间淡黄色，质韧。
4. 镜检 瘤细胞圆形或卵圆形，胞质呈空泡状，细胞核被挤于一边，似印戒样。细胞核缺乏异型性，没有核分裂象。局部可见纤维瘤样区域。个别病例，瘤细胞内或外可见嗜酸性玻璃样小球。组织化学染色证明胞浆内不含脂质、糖原或中性/酸性粘多糖，但PAS染色可显示出玻璃小球样的结构。网织纤维染色显示每个瘤细胞周均见网织纤维围绕。电子显微镜下可见胞浆空泡是吞噬了细胞外水肿性基质后形成的假包涵体，而玻璃样小球为退变的溶酶体。免疫组化显示瘤细胞可表达CD56，α-inhibin，SMA，PR。
5. 鉴别诊断 在卵泡膜纤维瘤、硬化性间质瘤等出现出现印戒样细胞并不少见，但纯粹的印戒细胞样间质瘤极为罕见。主要需与Krukenberg瘤鉴别。后者60%以上双侧卵巢受
- - 13
第28章 刘爱军等
累，癌细胞内含粘液，PAS染色(+)，可见核分裂象。癌细胞排列呈巢、呈条索状，或伴有腺管形成。临床病史可发现其他部位黏液细胞癌。 (六) 微囊性间质瘤(microcystic stromal tumor) 1. 定义 以瘤组织形成不规则的微囊为特征的罕见间质肿瘤。该类型WHO分类尚未提及。
2. 临床特征 2009年Irving 和Young首次报道了一组(16例) 微囊性间质瘤[29]。因其形态特殊，提议独立分类。国内毕蕊等曾报道一例[30]。肿瘤发生可能与β-catenin突变有关[31]。患者发病年龄26-63岁（平均45岁），少部分(约15％)的患者有雌激素升高的症状。临床经过良性。
3. 巨检 肿瘤单侧发生，瘤体多呈囊实性、实性或单纯囊性。
4. 镜检 瘤组织中微囊的形成与实性富细胞区和纤维性间质共存，微囊卵圆形或不规则，囊液略嗜碱或透亮。细胞呈卵圆形，胞浆红染，界限不清（图28-16）。免疫组化显示CD10和Vimentin强阳性，而inhibin和calretinin阴性或弱阳性。
图28-16 微囊性间质瘤 微囊结构，囊液略嗜碱或透亮（A）；高倍（B）；瘤细胞CD10阳性表达（C）。（杨文涛教授惠赠）
5. 鉴别诊断 主要包括硬化性间质瘤、卵泡膜瘤、幼年型粒层细胞瘤等。
二、粒层细胞瘤(Granulosa cell tumor)
定义 粒层细胞瘤是由卵泡的粒层样细胞构成的肿瘤，瘤细胞具有卵泡粒层细胞及其黄素化细胞的形态特点，瘤组织内通常伴有数量不等纤维细胞、卵泡膜样细胞及其黄素化细胞等间质成分。粒层细胞瘤分为成年型与幼年型，二者有不同的临床和病理特征。
(一) 成年型粒层细胞瘤(Adult granulosa cell tumor, AGCT) 1. 临床特征 AGCT占所有卵巢肿瘤的1-2%，占所有粒层细胞瘤的95%。 AGCT可发生于任何年龄，但好发于50-55岁女性；半数以上发生于绝经后，极少数（<5%）发生于青春期前。常见的临床症状包括附件区肿物或内分泌变化。因肿瘤破裂后血腹致急腹症而就诊者约占10%，且多见于年轻女性或孕妇。AGCT是伴有雌激素分泌增多症状最常见的卵巢肿瘤[32-34]，主要表现为月经不规律、经期延长、乳房胀痛、绝经后阴道流血等，患者常伴
- - 14
第28章 刘爱军等
发子宫内膜增生症，少数患者甚至发生高分化子宫内膜样腺癌。青春期前患者可以出现同性假性早熟。部分患者出现腹痛、腹胀等非特异症状，甚至出现胸、腹水。个别患者，尤其是单房囊性肿瘤者，可出现男性化症状，如闭经、多毛、痤疮等。粒层细胞瘤偶可伴发同侧卵巢的其他类型肿瘤，如粘液性囊腺瘤。
2. 巨检 绝大多数（90%以上）肿瘤局限于一侧卵巢，瘤体大小不一，小者可能为偶然发现，大者可以充满盆、腹腔。肿瘤呈类圆形，平均大小为12cm，表面光滑或结节状，包膜一般完整。切面多数为囊实性或实性，一般呈灰黄色或灰白色，质地软至硬韧，均取决于肿瘤内是否含黄素化细胞以及纤维性间质成分的多少。多数可见出血、坏死灶。囊性区呈多房或单房，内含浆液或有陈旧性出血。少数也可呈薄壁囊肿样，有的可见囊壁小结节（图28-17、18）。
图28-17 成年型粒层细胞瘤 切面呈囊性、囊壁灰黄色(A)；另一例AGCT，切面囊实性、出血坏死明显(B)
图28-18 成年型粒层细胞瘤 肿瘤包膜大部分完整，局部破溃(A)； 切面呈囊实性，伴出血、坏死显著(B)
3. 镜检 瘤组织排列形态多样，同一肿瘤中可能出现多种结构，如微滤泡、巨滤泡、梁索状、岛状、缎带状、或弥漫排列呈肉瘤样（图28-19至25）。少数病例某些区域瘤组织囊性变，甚至形成假乳头（图28-26）。AGCT肿瘤细胞小，细胞界限不清，细胞核圆形、卵圆形、多边形，也可呈短梭形，核染色质呈致密团块状或疏松空泡状，核仁小或无。瘤细胞可见纵向深核沟或核呈咖啡豆状（图28-19），但并非所有AGCT都可见核沟。Call-Exner小体是AGCT的特征性改变（图28-19、20），瘤细胞围绕中心腔无定向排列，中心腔内可为含核碎屑的嗜酸性分泌物或基底膜样粉染物，甚至嗜碱性蓝染物，但典型的Call-Exner小体仅见于微滤泡型和少部分其他型AGCT，许多AGCT可见实心的小体样结构（图28-21）。有时片状分布的瘤组织中出现大小不等、外形不甚规则的囊腔（巨滤泡），囊内含稀薄的嗜酸性液体，囊周多层瘤细胞无定向排列，其外围包绕纤维卵泡膜样间质；有时囊性变显著可形成囊性AGCT。所谓岛状结构是指瘤细胞排列成不规则的片块或岛巢，细胞岛内有时可见Call-Exner小体，岛周边瘤细胞核呈栅栏状排列，岛间为纤维性或卵泡膜样间质（图28-22）。
- - 15
第28章 刘爱军等
梁索状结构为单层或多层瘤细胞呈带状或条索状排列、分枝、并互相吻合（图28-23）。缎带状(也有称水洗绸样（watered silk pattern）或称脑回状结构瘤细胞索更纤细，常单层排列，回旋吻合，间质成分稀少（图28-24）。弥漫性结构指圆形或短梭形瘤细胞弥漫分布排列，与周围间质分界不清，形似肉瘤，故也称肉瘤样(sarcomatoid)粒层细胞瘤（图28-25）。
图28-19 成年型粒层细胞瘤 示微滤泡结构(A)；Call-Exner小体中心腔内见含核碎屑的嗜酸性分泌物(B)；高倍见瘤细胞呈咖啡豆状，见纵向核沟(C)
图28-20 成年型粒层细胞瘤 梁索状结构内见Call-Exner小体
图28-21 成年型粒层细胞瘤 肿瘤细胞排列呈实心小体样结构，未形成典型的Call-Exner小体
图28-22 成年型粒层细胞瘤 示岛状结构，岛周边为栅栏状排列的瘤细胞。有时这种岛状结构排列紧密（A），有时疏松（B）
图28-23 成年型粒层细胞瘤 示单层或多层细胞的梁索状结构
图28-24 成年型粒层细胞瘤 示缎带样结构，有单层或多层细胞排列成索状（A）； 示瘤细胞单层排列（B）; 示瘤细胞呈多层排列（C）
图28-25 成年型粒层细胞瘤 示瘤细胞弥漫排列，肉瘤样（A）；另一例肿瘤，圆形或短梭形瘤细胞交错分布，弥漫排列（B）；高倍（C）；网织染色示瘤细胞呈巢状排列，网织纤维较少（D）
图28-26 成年型粒层细胞瘤 肿瘤囊性变伴假乳头结构形成
AGCT瘤细胞及其间质细胞成分偶尔可发生黄素化，细胞变大变圆，胞浆丰富淡染或嗜酸性，富含脂质，似黄体细胞，此时核沟不明显，核仁更清晰。当粒层细胞瘤富含黄素化细
- - 16
第28章 刘爱军等
胞时，可称为黄素化粒层细胞瘤。
个别病例，瘤细胞核增大怪异，或间质玻璃样变，均属于退行性改变，不影响患者预后。另有个案报道粒层细胞瘤中合并粘液性上皮成分，或散在的肝细胞样分化、或出现灶状横纹肌分化等，出现后者预后明显差。这些成分的出现可能对应于伴有异源性成分的支持-间质细胞瘤。核分裂数因病例而不同，但大多数（75%）病例<3个/10HPF。如果出现许多核分裂象或病理性核分裂象，诊断AGCT就应非常谨慎。
粒层细胞瘤一般可表达Vimintin，大部分还可呈片巢状表达广谱角蛋白，但一般不表达CK7/CK20和EMA。瘤细胞inhibin和Calretinin阳性，且血清inhibin的水平与肿瘤大小有很好的相关性。另外粒层细胞瘤还可表达CD99、WT-1、CD56、CD10、苗勒抑制物质、雌二醇、睾酮或/和孕酮等。临床上比较常用的鉴别诊断标记物组合是抑制素、calretinin、CD99（膜染色）阳性，EMA、CK7阴性。要注意的是尽管大多数文献报道inhibin可接近100%阳性，但根据我们的经验，inhibin在粒层细胞瘤的阳性率仅达70%，而Calretinin则可高达100%。所以当inhibin阴性时，这种情况下，可做Calretinin或同时做inhibin和Calretinin染色。
最新研究证实，97%的AGCT都存在FOXL2基因突变。FOXL2基因编码一个对粒层细胞发育非常关键的转录因子，所以FOXL2基因点突变可能与AGCT的发生有关[35-37]。 绝大多数幼年型GCT和其它SCSTs均无此突变，故可用于辅助鉴别AGCT与其它SCST。
4. 预后 成年型粒层细胞瘤不论形态表现如何，均应视为低度恶性肿瘤，5年生存率为85％-90％，I期达94％-100％，10年生存率不同报道差别很大，大约为60％-90％，20年降为75％。AGCT具有晚期复发或转移的特点[32,33,38]，一般发生在初次诊断后5-20年内，卵巢切除病人约半数可以复发。血清抑制素水平检查有助于临床监测。盆腔内或下腹腔内扩散最常见，少数可转移至腹膜后淋巴结，罕见通过血行转移至肺、肝、脑等。一旦转移，肿瘤发展较快。一般认为，预后较差的指征是临床分期晚（II期或以上）或Ia期肿瘤发生自发性破裂。至于患者年龄、瘤体大小、核分裂象多少、Ki-67指数等，这些参数的预后价值尚无统一结论。
(二) 幼年型粒层细胞瘤(Juvenile granulosa cell tumor，JGCT)
1. 临床特征 JGCT较少见，约占所有粒层细胞瘤的5％。患者平均年龄13岁（0-65岁），其中20岁以下占87%，30岁以上仅占3%。80%以上的青春期前患者出现同性假性早熟[34,39,40]，较年长的患者可有腹痛、腹胀，有时出现月经过多，或闭经。约10%患者伴
- - 17
第28章 刘爱军等
有腹水[41]，另约10%左右的患者可因肿瘤破裂致急腹症。 JGCT偶可伴发Ollier病、Maffucci综合征，或性腺发育异常。
2. 巨检 JGCT大体表现与AGCT基本相同，呈实性、囊实性（图28-27），少数呈囊性，出血、坏死更明显，累及双侧卵巢比AGCT更罕见，约占2%。肿瘤大小3cm-32cm，平均12.5cm。
图28-27 幼年型粒层细胞瘤 大体标本，实性，伴局部出血、坏死
3. 镜检 肿瘤以均一实性区为主，伴明显的不规则滤泡样结构。实性区瘤细胞弥漫成片、无定向排列，部分区域可见数量不等的卵泡膜细胞成分将实性区分隔成结节状，甚至可见硬化区，出血坏死较常见。妊娠患者往往显示程度不等的水肿。滤泡结构常与弥漫实性区移行，一般为中等大小，圆形或卵圆形，腔内含嗜酸/嗜碱性液体或缺如(图28-28)，Call-Exner小体不见或极少见。JGCT另一特点是常见显著黄素化。瘤细胞体积均匀一致，胞浆丰富，嗜酸或透亮，核圆形，染色深，罕见核沟，核分裂象常大于5/10HPF。部分病例核异型性显著。JGCT与AGCT免疫表型相似。
图28-28 幼年型粒层细胞瘤 不规则滤泡内见嗜酸性液体（A）；肿瘤细胞黄素化（B）；核分裂象多见（C）；免疫组化显示瘤细胞inhibin阳性表达（D）
4. 预后 JGCT绝大多数为Ia期，临床经过呈良性。虽然形态学上看来比AGCT更恶性一些，但其治愈率较高，临床I期生存率为97%。少部分为恶性，一般于术后3年以内出现复发或转移，这与AGCT晚期复发的特点迥异。研究表明，预后差的因素主要与临床分期晚有关，与瘤体大小或核分裂象多少无关。
5. 治疗 主要为手术切除，对于Ia期患者须保留生育功能者，可行患侧附件切除，如果发现对侧卵巢增大，应先做活检。无生育要求者，行全子宫加双附件切除术。对于40岁以上患者，以及转移和复发患者辅以化疗，但化疗疗效尚不确切。
（三）粒层细胞瘤的鉴别诊断 1. 成年型与幼年型粒层细胞瘤
- - 18
第28章 刘爱军等
二者的临床特征和组织学改变都有明显不同，但需要强调的是，成年型与幼年型粒层细胞瘤的患者发病年龄跨度有部分交叉（图28-29），所以患者年龄只是一个参考指标，二者的区分主要是根据组织学特征的不同（表28-3）。
图28-29 成年型及幼年型粒层细胞瘤年龄分布示意 表28-3 JGCT与AGCT的组织学特征比较
JGCT组织排列瘤细胞核分裂预后AGCT实片排列为主，并可见含粘液性物质的不成大、小滤泡，条索状和岛状等各种排列均熟滤泡，中等大小，比较一致有，可见C-E小体胞浆丰富，核圆形、深染，有异型性，无核胞浆少，核淡染，异型性小，可见核沟，沟，黄素化常见很少黄素化较多除肉瘤型外，一般少见罕见恶性，若为恶性一般3年内复发或转移低度恶性，进展缓慢，晚期复发或转移
2. 子宫内膜样癌
子宫内膜样癌的腺管结构有时与AGCT的Call-Exner小体非常相似，但是前者可见其它内膜样癌结构，常伴鳞化，细胞核没有核沟，有些病例伴发内膜异位症。免疫表型为EMA、CK7阳性，而Inhibin、Calretinin等阴性。
3. 未分化小细胞癌
卵巢未分化小细胞癌和JGCT二者均可见滤泡样结构，且均多为年轻女性发病。但小细胞癌滤泡样结构不规则、大小不一致；癌细胞大小较一致，胞浆一般较少，核大，核仁明显，核分裂象多见（病理性核分裂常见）。60%伴有高钙血症。进展快，预后差。可局灶表达EMA和CK，不表达inhibin、SF-1，很少表达CD99或Calretinin。
4. 类癌
当卵巢类癌出现岛状或梁索状生长方式时，可能与AGCT混淆。但类癌的细胞界限清晰，胞浆明显嗜酸，核比粒层细胞瘤更圆而规则。可伴有畸胎瘤性成分。免疫组化示CgA、syn阳性，而inhibin、WT1阴性。
5. 粒层细胞瘤显著囊性变时的鉴别诊断
囊性AGCT须注意与滤泡囊肿区分。后者囊壁衬覆细胞层次较少，分布均匀，不出现C-E小体，而囊性AGCT瘤细胞层次较多，厚薄分布不均，并可查见C-E小体。
- - 19
第28章 刘爱军等
少数JGCT也可呈囊性。因瘤细胞往往显著黄素化而显得胞浆透亮，有时容易与透明细胞癌混淆。前者瘤细胞分布可呈结节状，而囊性透明细胞癌往往以管囊状结构为主，充分取材可发现其它典型形态。后者免疫组化示角蛋白和EMA绝大多数阳性，CD15部分可以阳性。另外结合患者年龄，有助于做出正确诊断。
当GCT囊性变不彻底时，可以形成假乳头结构，可能与卵巢移行上皮病变混淆。交界性及恶性Brenner瘤、移行细胞癌可形成真正的纤细乳头，移行细胞癌可出现微囊性或裂隙样间隙，而且微囊结构的大小变异较大，囊腔腔缘光滑，衬覆上皮细胞核染色质多，核仁明显。免疫表型呈CK7阳性，但Inhibin等阴性。伴有假乳头结构的GCT，乳头周围多有坏死碎屑，被覆细胞呈放射状排列，核淡染，核仁不明显。免疫组化和临床性激素分泌异常也可辅助鉴别。
6. 弥漫型AGCT与卵泡膜瘤、富细胞纤维瘤
形态学鉴别有时非常困难，且免疫组化染色辅助作用有限。网织染色是一种简单、经济和实用的鉴别方法（图28-30）。
图28-30 卵泡膜瘤与弥漫型AGCT的网织染色 卵泡膜瘤网织纤维丰富，包绕单个瘤细胞（A）；弥漫型AGCT内见网织纤维较少，且包绕瘤细胞巢（B）
7. 弥漫型AGCT与低分化支持细胞瘤
低分化支持细胞瘤少见，二者形态学上有时非常难以区分，且免疫表型相似。但所有支持细胞瘤，即使是低分化弥漫型，都可出现小管状结构，瘤细胞核多呈一端细，另一端粗。所以多取材可能会对诊断有所帮助。
第三节 支持－间质细胞肿瘤(Sertoli-stromal cell tumor)
这是一组男性性索-间质分化的肿瘤，由分化程度不等的支持细胞、睾丸型间质细胞（Leydig cell, 莱迪细胞）、网状上皮细胞以及非特异的性腺间质细胞以不同比例混合构成。WHO（2003）中分支持-莱迪细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor，SLCT)、支持细胞瘤(Sertoli cell tumor)和间质-莱迪细胞瘤（stromal-Leydig cell tumor）三类。单纯的莱迪细胞瘤被归入类固醇细胞瘤项下。为避免引起歧义或混淆，本章节将睾丸型间质细胞
- - 20
第28章 刘爱军等
（Leydig cell）直接音译为莱迪细胞，以便与非特异间质细胞（stromal cell）区分开来。
一、支持-莱迪细胞瘤
（一）定义 SLCT也称睾丸母细胞瘤(androblastoma)或男性母细胞瘤(arrhenoblastoma)。根据瘤组织的特点，可进一步分为高分化、中分化、低分化以及网状型SLCT。分化越差，支持细胞的管状结构越不明显，莱迪细胞成分越少，而原始的性腺间质成分越多，部分病例中还可能出现异源性成分。
（二）临床特征 卵巢SLCT占所有卵巢肿瘤的0.5%以下，常伴内生殖器发育异常。患者发病年龄主要在20-30岁之间，平均25岁，约10%为50岁以后。约30%-50%的患者出现去女性化和/或男性化：月经稀发或闭经，乳房萎缩，皮下脂肪减少；然后出现多毛，声音变粗，喉结增大等症状。肿瘤切除后往往很快恢复女性特征，但男性化的消退则较缓慢。少数也可有雌激素分泌增多，这可能是肿瘤本身分泌雌激素，也可能是分泌的雄激素转换成雌激素所致。20%的SLCT患者出现血清AFP增高，但远不如卵黄囊瘤那样高。与肾上腺肿瘤引起的男性化相反，SLCT患者尿中17-甾酮水平一般正常，或仅轻微升高。网状型肿瘤患者有两点不同于一般的SLCT ,一是常发生在更年轻女性，平均年龄15岁；二是较少有男性化表现。绝大多数（85%以上）的肿瘤诊断时为Ia期。
（三） 巨检 98%肿瘤位于一侧卵巢内，界限清楚，平均大小为13cm。切面实性，可见小囊或局灶出血，质硬，灰黄色，结节状。中-低分化者瘤体平均直径15cm，切面呈囊实性，内含透明黄色液体，囊内壁有时可见息肉状突起，实性区常呈分叶状，出血坏死较明显。 网状型SLCT 体积比一般的SLCT 大，平均17cm，部分切面呈海绵状，伴出血，常有囊腔形成，囊壁光滑或见乳头状或息肉状突起（图28-31）。含异源成分的SLCT体积较大，有时切面可见明显的出血坏死及充满粘液的囊腔，灰黄色，质脆。
图28-31 支持-莱迪细胞瘤 二肿瘤均呈囊实性，并伴局部出血坏死。局部出血较明显，肿瘤实质亮黄（A）, 肿瘤呈淡黄色（B）
（四） 镜检
1． 高分化支持-莱迪细胞瘤 约占SLCT的10%，肿瘤由一致的实性或空心小管结构组成，衬以分化较好的支持细胞，管内可见嗜酸性分泌物。间质内Leydig细胞含量不等，一
- - 21
第28章 刘爱军等
般呈巢状分布于小管间，少数也可成片块状排列(图28-32 )。细胞无异型性，核分裂象罕见。20%病例可在Leydig细胞中发现Reinke结晶。
图28-32 高分化支持-莱迪细胞瘤 A.示小管结构，管内见少量嗜酸性分泌物，间质内见Leydig细胞（A）；A局部放大（B）；inhibin和calretinin阳性（C），Leydig细胞的染色强度更强（D）
2． 中、低分化支持-莱迪细胞瘤 中分化与低分化SLCT组织学表现有一定交叠，通常在同一个瘤体内的不同部位显示不同分化。中等分化的SLCT瘤细胞常呈结节状或小叶状分布，由疏松的纤维性或纤维粘液样间质分隔。瘤细胞排列呈窄而短的条索状(与胚胎期睾丸性索相似)、空心小管状或轮廓不清的片块状（图28-33）。瘤细胞呈柱状、圆形、多边形，细胞胞浆少或淡染，核小，圆形或有棱角，典型的呈高柱状,葵花子样,一端尖细,一端钝圆。支持细胞和Leydig细胞可以含胞浆内脂质空泡，核异型性不大，偶尔也见奇异核，核分裂象少(约5个/10HPF)。纤维性间质中可见较成熟的Leydig细胞成簇、单个或成片分布(图28-34)。低分化SLCT一般为梭形细胞呈片状排列，这些肉瘤样区域核分裂象多见(>10/10HPF)。有时可见葵花子样细胞团或有形成腺管倾向(图28-35)。典型的Leydig细胞样细胞极少，且常分布在疏松间质区，须仔细检查才可能见到(图28-36)。
图28-33 中分化支持-莱迪细胞瘤 瘤细胞呈片状分布，局部见不典型的小管结构
图28-34 中分化支持-莱迪细胞瘤 间质内成片的Leydig细胞簇，胞浆丰富，嗜酸性
图28-35 低分化支持-莱迪细胞瘤 弥漫分布的瘤细胞内见小灶Leydig细胞（A）；局部见异型明显的瘤细胞（B）
图28-36 低分化支持-莱迪细胞瘤 IHC染色示inhibin（A）和calretinin（B）阳性，Leydig细胞着色较强
3． 网状型支持-莱迪细胞瘤 （Retiform Sertoli-Leydig cell tumor）
- - 22
第28章 刘爱军等
所谓网状型是指肿瘤组织呈相互吻合的裂隙样腔隙结构，与睾丸网或卵巢网有相似之处。一般见于中、低分化SLCT，且当网状成分占整个瘤体的90％以上时，才诊断为网状型SLCT；若网状成分不足90％，则诊断为“SCLT伴网状成分”。网状腔隙衬以扁平、立方或(和)柱状细胞，细胞质少，细胞核有不典型性；腔隙内常含有浓缩的嗜酸性胶样物，并见乳头突起，乳头大小不一，可有分枝(图28-37)，肿瘤间质为纤维性组织或类似于卵巢皮质样，可夹杂有Leydig细胞成分。
图28-37 网状型支持-莱迪细胞瘤 大体肿瘤显示囊实性结构(A)；镜下显示网状和实性区域交替。在网状区域腺腔内见嗜酸性内含物（B）； 腔内衬覆扁平、立方细胞（C）； 实性区域局灶见胞浆嗜酸的Leyding细胞（D）
4． 伴异源性成分的支持-莱迪细胞瘤 (Sertoli-Leydig cell tumot with heterologous element) 约20%的中、低分化以及网状型SLCT中可见异源性成分。最多见的异源性成分是胃肠道粘液上皮(图28-38)。粘液上皮分化良好，少数可表现异型性。粘液上皮成分在肿瘤中所占的比例相差较大，少者只是镜下小灶发现，多者可占瘤组织绝大部分。除粘液上皮外，其它异源性成分的相对比例和分化程度亦相差悬殊，既往已有报道的有不成熟软骨岛、骨骼肌、平滑肌、骨、脂肪、肝细胞、子宫内膜或宫内膜样腺纤维瘤，甚至含横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、类癌等成分。当异源成分为粘液上皮时，支持/间质细胞常为中等分化，而当出现间叶成分或肉瘤时，支持/间质细胞亦往往分化较差。肿瘤中的异源性成分不影响患者的临床经过和内分泌特点。
图28-38 伴异源性成分的支持-莱迪细胞瘤 示肿瘤内见多量胃肠道粘液上皮成分（A）；另一例局部含有胃肠道粘液杯状上皮（B）
（五） 免疫表型
免疫组化研究显示，支持细胞的免疫表达谱与粒层细胞基本一致，通常表达inhibin，calretinin，广谱角蛋白(AE1/AE3)、低分子量角蛋白(CAM5.2)，还表达CD10，CD99、Vimentin、SMA等，不表达EMA。血清AFP升高者，肿瘤细胞也可呈AFP阳性。另外支持细胞内常
- - 23
第28章 刘爱军等
含雌二醇、睾酮，少数含孕酮。间质细胞一般含睾酮，少数含雌二醇，偶尔还表达孕酮。
（六） 鉴别诊断
1． 当肿瘤分化较差时，支持-莱迪细胞瘤需与成年型粒层细胞瘤鉴别。前者瘤细胞核深染、短束状或弥漫分布的瘤细胞间可见实心或空心小管、条索结构，并可见丛状莱迪细胞。后者瘤细胞核淡染、束状或弥漫分布区域内可见微滤泡结构，不见或少见黄素化细胞散在分布。临床表现SLCT以雄激素增高为主，AGCT则以雌激素增高多见。
2． 网状型支持-莱迪细胞瘤需与浆液性乳头状囊腺癌和卵黄囊瘤的鉴别。网状型SLCT的乳头轴心常明显玻璃样变，有时呈上皮血管套结构。不成熟支持细胞成分的出现有助于与浆乳癌的鉴别。免疫组化示浆乳癌EMA 和CK7 均阳性，inhibin、calretinin阴性。另外，浆乳癌常发生在绝经后，而SLCT 一般发生在青年女性。
网状型SLCT内所见到的裂隙状结构易与卵黄囊瘤的“网状结构”混淆，且两者都发生在年轻女性。但SLCT 中无卵黄囊瘤所特有的星网状、卵黄囊样结构和透明小体等。SALL4、GPC-3、AFP和CD117等阳性，有助于诊断卵黄囊瘤。
3． 伴异源性成分的SLCT与畸胎瘤的鉴别。SLCT中的异源成分不象成熟性畸胎瘤中的组织类型那样繁多，因而易于鉴别之。
4． 一些SLCT可腺样小管结构，而有些卵巢宫内膜样癌可含有性索样成分和黄素化细胞。二者有相似之处，但免疫组化（CK7, EMA, Inhibin, CD56等）很容易将二者鉴别开。
5． 梁状型类癌可能与中分化的SLCT相混淆。免疫组化CgA、Syn可助鉴别。 （七） 预后 支持-莱迪细胞瘤的分化程度与预后明显相关。高分化者一般临床经过为良性，而约10％的中分化肿瘤和60%的低分化肿瘤表现为恶性，特别是出现网状结构、异源性成分或明显间质增生者，预后差。5年生存率约70％-90％。
Ia期和高分化肿瘤患者复发非常少见。肿瘤若发生复发和转移多在12个月内，通常小于6个月，临床表现患者男性化症状加重。转移部位一般为网膜、腹腔淋巴结或肝脏，肺、骨、肠、肾、纵隔和脑部转移也有报道。预后差的指征是卵巢外扩散，或剖腹探查时已发生转移。
二、支持细胞瘤(Sertoli cell tumor)
（一） 定义 指完全或几乎完全由形成实性或空心小管的支持细胞构成的肿瘤，间质可伴极少或没有Leydig细胞，分化好的也称管状睾丸母细胞瘤(tubular androblatoma)。 （二） 临床特征 支持细胞瘤占所有卵巢支持-间质细胞瘤的4%，可发生于任何年龄，
- - 24
第28章 刘爱军等
平均30岁。大多数支持细胞瘤无分泌功能，少数有雌激素增高，极少数可分泌男性激素甚至孕激素[42-44]。与支持－莱迪细胞瘤一样，患者常伴发生殖器发育异常。少数病人可伴有P-J综合征，这些病人常出现少见的组织学特征，例如：瘤细胞富于脂质或呈嗜酸性[45-47]。 （三） 巨检 瘤体大小不一，一般介于4cm-12cm。常为单侧，实性，质硬，包膜完整。切面黄色或灰白色，偶见小的囊腔。
（四） 镜检 肿瘤由形态较一致的扭曲的实心或空心小管构成，可为单纯性或复杂性结构，有些病例仅在局部见小管结构。单纯性的小管中央为透明小体，周围由基底膜样物质包绕；复杂性小管可形成多个囊腔，腔内含透明小体，周围包绕厚的基底膜样物质，且可融合成透明变性区。小管衬覆一层或多层立方到柱状细胞，胞浆嗜酸或空泡状，核深染，卵圆，位于基底，核仁不明显，核分裂象罕见(图28-39)，但有的年轻患者可能出现较多的核分裂象(>9/10HPF)。支持细胞常含脂滴，有些肿瘤脂质含量较多，瘤细胞膨胀，胞浆呈空泡状，形成“富于脂质的支持细胞瘤 (lipid-rich Sertoli cell tumor) ” (图28-40)，少数肿瘤瘤细胞胞浆丰富而嗜酸（图28-41）。小管间间质常水肿或玻璃样变，不含或仅含极少莱迪细胞。除了小管状结构，还常见梁索状排列和弥漫性结构，梁索由1~3层细胞构成，往往较短并相互融合。其它一些少见的结构包括假乳头状、网状、小岛或腺泡状排列和梭形细胞状（图28-42）[44]。
图28-39 支持细胞瘤 示空心小管结构，管周见基底膜样物包绕（A）；示实心小管结构，胞浆嗜酸，核位于基底，分裂象罕见（B）；瘤细胞WT1阳性（C）；inhibin强阳性（D）
图28-40 富于脂质的支持细胞瘤 瘤细胞富含脂质，呈空泡状
图28-41 支持细胞瘤 瘤细胞胞浆丰富且嗜酸
图28-42 支持细胞瘤的几种少见结构 网状结构，梁索间相互吻合（A）；宫内膜样腺体结构（B）；梭形细胞呈管状或条索状结构（C）
（五） 免疫表型 支持细胞瘤免疫组化α-抑制素、WT1、SF1呈阳性表达，部分病例CD99、calretinin阳性，所有支持细胞瘤EMA阴性，绝大多数肿瘤ER、CK7也阴性[7,48]。
（六） 鉴别诊断 与支持-莱迪细胞瘤不同之处在于，肿瘤中没有明显的莱迪细胞成
- - 25
第28章 刘爱军等
分。另外，当支持细胞瘤以实心小管或/和梁索状结构为主时，必须注意与梁状型类癌鉴别。后者瘤细胞索或巢在制片过程中常收缩，而与周围间质分离，出现特征性的空隙。免疫组化神经内分泌标记阳性。当以腺样结构为主时，需与宫内膜样癌鉴别，后者inhibin等性索标记阴性，而CK7和EMA阳性。
（七） 预后 支持细胞瘤一般预后较好，临床呈良性经过。但是极少数肿瘤出现显著细胞异型性、核分裂活跃，可被诊断为支持细胞癌，预后极差。
三、间质－莱迪细胞瘤 (Stromal-Leydig cell tumor)
2003版WHO分类中新增了这一肿瘤类型。指肿瘤主体由纤维瘤样或卵泡膜样细胞成分构成，其间散在丛状莱迪细胞（胞浆内含有Reinke结晶）。患者可有男性化表现。确诊的关键是查见林克(Reinke)结晶，如果不出现林克结晶，则应诊断为黄素化卵泡膜瘤。间质-莱迪细胞瘤属于良性肿瘤，切除即可治愈。这类肿瘤极其罕见。因为林克结晶在标本固定及制片过程中极易丢失，所以实际发生率可能要比报道的高一些。
第四节 混合性与未分类的性索－间质肿瘤
混合性性索-间质肿瘤指前三节所述肿瘤中两种或以上类型成分混合存在的肿瘤，以及兼具粒层-支持细胞分化特点的肿瘤，后者包括环状小管性索瘤和两性母细胞瘤。当肿瘤分化较差，虽然具备性索-间质肿瘤的部分特点，但构成成分不能归入上述各型者，则可诊断为未分类的性索-间质肿瘤。
一、环状小管性索瘤 (Sex cord tumor with annular tubule, SCTAT)
（一） 定义 最新的WHO分类中该肿瘤被定义为由性索成分排列成简单和复杂的环状小管组成的肿瘤。虽然将其列为独立类型，但超微结构研究支持其向支持细胞分化，故又称“支持细胞瘤，环状小管变异型”。
（二） 临床特征 SCTAT首先由Scully于1970年描述。根据是否伴有Peutz-Jehers综合征将该肿瘤分两类，二者临床及病理特点各不相同，见表28-4。
表28-4. 两型SCTAT的临床病理特征比较[49-54]
- - 26
第28章 刘爱军等
不伴PJS者发生比例发生部位肿瘤本质占SCTAT的2/3单侧，单发真性肿瘤占SCTAT的1/3双侧，多灶性错构性微瘤（卵巢发育不良(dysgenesis)和两性畸形之卵睾内有相似结构）伴有PJS者瘤体特征大，直径可达20cm。偶伴有囊肿及小，有时光镜下才见。切面常呈黄色，半数以上可有明显的钙化灶出血、坏死区腹部包块，多半有雌激素增多症状多为意外发现。良性，少数伴生殖系统。约10-25%为恶性其它肿瘤，如微偏腺癌临床表现
（三） 镜检 无P-J综合征的环状小管性索瘤，瘤细胞排列复杂，由环状小管多次盘绕而成，小管内内有基底膜样物质构成的透明小结节状的核心(图28-43)。小管结构有两排对极排列的核，核常为圆形、卵圆或瓜子形，与支持细胞瘤的核相似，但也有的病例中有核沟出现类似粒层细胞瘤的核，胞浆一般较丰富且淡染。局灶可见微滤泡型粒层细胞瘤样分化或/和支持细胞瘤样实心小管状区。间质玻变有时较明显，伴有上皮退变。有时可见凝固性坏死。 当见到浸润性生长或核分裂象>3个/10HPF时，应考虑为恶性SCTAT。
图28-43 无P-J综合征的SCTAT 复杂的环状小管结构，“大管套小管”，周围细胞呈栅栏状排列，小管内为嗜酸性无结构物，间质玻璃样变性
有P-J综合征的肿瘤环状小管结构较简单，由环状/实心小管构成界限分明的圆形或卵圆形上皮岛。单个小管围绕玻璃样嗜酸性PAS阳性物质或多个小管互相吻合。纤维性卵巢间质含黄素化细胞灶，局部玻璃样变明显（图28-44）。
图28-44 伴有P-J综合征的SCTAT 上皮岛内见环状/实心小管结构，岛周为丰富的纤维性间质（A）；上皮岛局部放大（B）
（四） 鉴别诊断 不伴PJS的SCTAT瘤与微滤泡性粒层细胞瘤、高分化支持细胞瘤和性腺母细胞瘤。①SCTAT的瘤细胞较大，胞浆丰富，淡染或透明，小管围绕的嗜酸性玻璃样物比C-E小体要大，不含核碎屑，且结构较复杂，细胞核呈明显的栅栏状排列。借此可与粒层细胞瘤鉴别。②SCTAT的细胞形态与高分化支持细胞瘤非常相像，然而后者主要
- - 27
第28章 刘爱军等
由空心小管构成，无复杂的吻合。③性腺母细胞瘤主要由大、小两种细胞构成，其中小而深染的细胞可排列成团或放射状更象C-E小体，但不形成环管结构。
二、两性母细胞瘤 (Gynandroblastoma)
（一） 定义 指肿瘤中分化较好或中等分化的卵巢和睾丸的性索-间质成分（支持细胞
和粒层细胞）混合存在，且每一成分均不少于10％，也称混合性性索-间质肿瘤。
（二） 临床特征 极罕见。文献报道该类肿瘤大多数伴有男性化，发病年龄自10岁至65岁不等，平均30岁左右，也可有雌激素增高的表现。
（三） 巨检 一般单侧发生，体积大小悬殊。切面实性或囊实性，呈灰白色、粉色或黄色，结节状。
（四） 镜检 镜下见成熟的粒层细胞巢以微滤泡形式排列，可见C-E小体；并见支持细胞构成的小管(图28-45)和/或莱迪细胞。变异型可以包含幼年型粒层细胞瘤和中－低分化的SLCT，伴或不伴异源性成分。肿瘤细胞α-inhibin阳性表达。
图28-45 两性母细胞瘤 粒层细胞巢（A, 左下）与支持细胞（A, 右上）混合存在；局部放大的支持细胞小管结构（B）粒层细胞的微滤泡结构（C）。（张祥盛教授惠赠）
（五） 鉴别诊断 如果肿瘤成分没有明确的粒层细胞或支持细胞分化，则不能诊断为两性母细胞瘤，而属于未分类性索-间质肿瘤中。
（六） 预后 两性母细胞瘤多为个案报道，除一例10年后腹腔内复发[55]外，其余报道均为良性，但个案报道中随访期往往较短。在诊断时应该明确说明肿瘤的构成成分，并且应该特别指出粒层细胞成分是成年型还是幼年型，以及支持－莱迪细胞瘤的亚型。
三、不能分类的性索－间质肿瘤 (Unclassified sex cord-stromal tumor)
有些肿瘤的组织学特征提示为性索或性腺间质起源，但因其分化较差，难以明确属于卵
巢型或睾丸型细胞分化，不能归为前述任一类肿瘤，可诊断为未分类的性索-间质肿瘤。约占卵巢性索间质肿瘤的5-10%。患者可表现雌激素或雄激素升高症状，也可能无内分泌功能。预后同低分化支持-间质细胞瘤或粒层细胞瘤。光镜形态表现为分化极差的弥漫或梭形细胞肿瘤中偶见小管或性索样结构。
- - 28
第28章 刘爱军等
第五节 类固醇细胞瘤 (Steroid cell tumor)
是一组由弥漫分布的圆形或多边形细胞构成的肿瘤，瘤细胞形态酷似间质黄体细胞、莱迪细胞或肾上腺皮质细胞，且这种细胞成分不少于90％。曾被称为“脂质(lipid)细胞瘤”，但后来发现一些肿瘤细胞内不含或仅含极少脂质，可分泌类固醇激素，因此在1999年版WHO卵巢肿瘤分类中采纳Scully建议，改称“类固醇细胞瘤”。
卵巢类固醇细胞瘤占卵巢肿瘤的1%以下，可进一步分为间质黄体瘤、莱迪(Leydig)细胞瘤以及非特异性类固醇细胞瘤。它们在患者年龄、内分泌功能、肿瘤大小和子宫内膜/卵巢间质的伴发病变上均有所不同。
一、间质黄体瘤 (Stromal luteoma)
（一） 定义 由黄素化的卵巢间质细胞构成的肿瘤。又称间质黄素瘤。瘤细胞内无Reink结晶。这类肿瘤可能与黄素化的间质细胞异常增殖有关。
（二） 临床特征 占类固醇细胞瘤的25%。80%的患者为绝经后妇女，临床表现以阴道不规则出血等雌激素增高症状为主[56,57]，少数为男性化或无任何症状。
（三） 巨检 常为单侧发生，表现为卵巢中心或髓质部位间质内单个或多个微黄色或灰白色实性结节，部分可伴红棕色区域(图28-46A)。瘤体一般较小，直径0.5cm-3.0cm不等，边界清，无包膜。
（四） 镜检 瘤细胞呈弥漫、巢状或索状排列，细胞体积较大，多角形、圆形或卵圆形，胞浆嗜酸或含脂质空泡，酷似黄体细胞(图28-46B)，约半数病例含数量不等的脂色素，但没有Reinke结晶。细胞核居中或略偏位，核膜略有皱褶，有单个明显的核仁，核分裂象罕见。瘤细胞间质少，若肿瘤发生退变时，间质胶原增多，瘤细胞可被胶原纤维带分隔，呈裂隙状、假腺泡状或筛状结构，并可伴红细胞渗入，形成血窦样结构。瘤周有卵巢间质包绕。同侧或对侧卵巢内见散在的或结节状黄素化卵泡膜细胞巢——间质卵泡膜增生症(stromal thecomatosis)，这种卵泡膜增生症可能与患者雌激素水平升高有关。另约1/4的病例伴门细胞增生，少数尚见卵巢表面异位蜕膜结节。
图28-46 间质黄体瘤 卵巢内见两个红棕色结节，直径2－3cm，边界清，无包膜（A）。瘤细胞胞浆嗜酸或空泡状，间质见血窦样结构（B）
- - 29
第28章 刘爱军等
（五） 鉴别诊断 ①妊娠黄体瘤是一种发生于妊娠期的瘤样病变，常呈双卵巢多发结节，产后自行消退。②黄素化卵泡膜瘤的瘤细胞主体仍呈梭形，并保持束状或编织状排列，瘤周无卵巢间质围绕。③门细胞结节性增生表现为卵巢门部局限的多发病灶，与正常卵巢无明显界限，可伴有男性化症状。
（六） 预后 属于良性肿瘤，患者只须单侧附件切除，预后良好。
二、莱迪细胞瘤(Leydig cell tumor)
（一） 定义 完全或主要由含Reinke结晶的莱迪细胞构成的肿瘤。有些教科书将其进一步分为门细胞瘤(Hilur cell tumor)和非门细胞性(non-hilur cell) 莱迪细胞瘤。二者的区别主要在于发生部位不同，门细胞瘤一般位于卵巢门部或卵巢系膜区，非门细胞性莱迪细胞瘤位于卵巢髓质区。若瘤体较大，无法判定部位时，则很难将二者区别开来。
（二） 临床特征 卵巢莱迪细胞瘤罕见，占所有类固醇细胞瘤的20%。平均发病年龄为58岁，绝大多数为单侧发生。患者大多有雄激素增多症状，患者血睾酮升高，75%出现男性化，虽然男性化症状较SLCT者轻，但出现后往往不易消退。个别可有雌激素增多表现，这可能与肿瘤分泌雌激素、或雄激素外周转化为雌激素、或间质卵泡膜增生等因素有关。
（三） 巨检 瘤体大多数<5cm，平均2.4cm，呈界限清楚的孤立结节，质地软，切面呈黄色、红棕色或暗棕色，甚至黑色（图28-47）。较大的肿瘤内可以出现出血、坏死。
图28-47 莱迪细胞瘤 卵巢内含有2.5cm边界清晰、质软肿物，切面呈红棕色（A）。 瘤细胞多边形，弥漫或巢状排列（B）
（四） 镜检 瘤细胞多边形，弥漫或巢状排列。瘤细胞胞核圆，居中，常深染，可含单一小核仁。核的大小、形态可有轻-中度变异，偶尔可见奇异核或多核瘤细胞，核分裂象罕见。胞质丰富，大多嗜酸性或因含大量脂质而呈淡染或海绵状，许多细胞内尚见黄棕色脂色素。胞质内假包涵体为莱迪细胞分化的特征性表现之一，其着色特征与红细胞有几分相似，铁苏木素染色显示更清晰，有的包涵体呈半球形，可能是Reinke结晶的前体。半数以上的病例可以出现典型的Reinke结晶，表现为嗜酸性的棒状包含物（图28-48），但在常规制片中往往溶解掉，因此须仔细观察方能查见，PTAH染色和电镜有助于Reinke结晶的发现。诊断Leydig细胞瘤必须发现Reinke结晶或假包涵体，否则诊断为非特异性类固醇细胞瘤。
- - 30
第28章 刘爱军等
图28-48 莱迪细胞瘤 瘤细胞胞浆丰富、嗜酸，可见棒状的Reinke结晶（箭头）
（五） 免疫组化 inhibin和calretinin呈弥漫强阳性，绝大多数MART-1也阳性，但WT-1、EMA阴性。
（六） 鉴别诊断 莱迪细胞瘤与门细胞增生有时很难鉴别[58]，需仔细观察。其鉴别点为：门细胞增生往往累及双侧卵巢，无明显瘤块，呈簇或结节状分布。周围卵巢组织无受挤压改变。
（七） 预后 几乎所有莱迪细胞瘤临床经过都是良性的。
三、非特异性类固醇细胞瘤 (Steroid cell tumor, not otherwise specified)
（一） 定义 指缺少间质黄体瘤或莱迪细胞瘤典型特征的类固醇细胞瘤。以往所谓的“肾上腺样瘤(adrenal-like tumor)”多属此类，虽然瘤细胞与肾上腺皮质细胞相似，但现认为大部分起源于特化的卵巢间质。
（二） 临床特征 非特异性类固醇细胞瘤占类固醇细胞瘤的60%。文献报道[59,60]大多发生于育龄妇女，绝经后少见，平均年龄43岁，偶尔见于儿童，并引起女患儿的假性早熟（10%）。40%患者有渐进性男性化(闭经、去女性化)，其中少数出现 Cushing综合征，此应属于异位激素分泌。少数(10%)有雌激素升高症状。其它可见腹痛、胀，腹部包块等非特异性症状。
（三） 巨检 几乎所有肿瘤单侧发生，双侧者只占5%。瘤体一般呈球形，少数可呈分叶状，界限清楚，多为实性，偶见局灶囊性变及囊内出血。瘤体大小悬殊，从1.2cm-45cm不等，平均8.4cm。新鲜标本切面向外膨出，色泽因瘤细胞内脂质和脂色素含量的多寡而异，从浅黄、棕红甚至暗棕绿色不等。较大肿瘤中可有坏死、出血（图28-49）。
图28-49 非特异性类固醇细胞瘤 肿瘤切面呈分叶状，亮黄色，局部伴囊性变
（四） 镜检 肿瘤呈膨胀性生长，挤压周围组织。瘤细胞呈片状、巢状或条索状排列，细胞圆形或多边形，胞浆中等或丰富，可以呈嗜酸性颗粒状，或富于脂质、泡沫状（图28-50，51）。脂色素颗粒多少不等。75%病例脂肪染色强阳性。核小、居中，大多数核异型性小，核分裂象<2/10HPF。也有部分核异型性较大，同时核分裂象增加。网状纤维包绕单个细胞
- - 31
第28章 刘爱军等
或小团细胞。肿瘤间质稀少，毛细血管网和血窦样结构丰富。个别病例间质水肿或粘液变显著，瘤细胞疏松分布其中。免疫组化示Inhibin、calretinin、Mart1等强阳性(图28-52)。
图28-50 非特异性类固醇细胞瘤 肿瘤间质稀少，血窦丰富，部分胞浆红染，部分透亮
图28-51 非特异性类固醇细胞瘤 瘤细胞呈巢状排列，胞浆泡沫状（A）；嗜酸性胞浆（B）；高倍示胞浆内脂色素颗粒（C）
图28-52 非特异性类固醇细胞瘤 calretinin阳性（A）； inhibin阳性（B）； MART-1阳性（AEC显色，C）
（五） 鉴别诊断
1． 妊娠黄体瘤或妊娠期卵泡膜黄体结节状增生，属于瘤样病变。在分娩前后确诊，近半数病例为多灶性或双侧性，细胞内无明显脂质。相邻卵巢间质组织可呈蜕膜变。 2．含脂质丰富的类固醇细胞瘤细胞应与透明细胞癌相鉴别，后者异型性明显，可见腺囊或乳头结构。免疫组化可资鉴别。
3． 当肿瘤退变形成裂隙状或腺泡状结构时可能与血管性肿瘤或一些腺癌混淆。但肿瘤退变，常伴纤维化和炎细胞浸润，其它部位可见典型的类固醇细胞瘤区域。另免疫组化可资鉴别。
（六） 预后 据报道，非特异性类固醇细胞瘤的恶性率自10%-40%不等，表现为腹部扩散，远处转移。恶性者，患者年龄较大，平均比良性者大16岁，20岁以前未见有恶性的报道。与恶性行为有关的特征：瘤体通常>8cm（78%恶性），核分裂象>2/10HPF（92%恶性），坏死、出血较明显（86%恶性）；中-重度异型性（64%恶性）。但只有出现局部侵犯才能从形态学上判定恶性。若瘤体小且限于一侧卵巢内，包膜完整时，单侧附件切除即可。若瘤体大于8cm，或有卵巢外扩散时，应扩大切除。
参考文献：
1.
Zhao C, Vinh TN, McManus K, et al. Identification of the most sensitive and robust immunohistochemical markers in different categories of ovarian sex cord-stromal tumors. Am J Surg Pathol 2009; 33: 354-366.
2.
刘爱军. 免疫组化技术在卵巢性索一间质肿瘤诊断中的应用及其局限性. 中华病理学杂志 2010; 39: 62-65.
- - 32
第28章 刘爱军等
3.
Movahedi-Lankarani S, Kurman RJ. Calretinin, a more sensitive but less specific marker than alpha-inhibin for ovarian sex cord-stromal neoplasms: an immunohistochemical study of 215 cases. Am J Surg Pathol 2002; 26: 1477-1483.
4.
Deavers MT, Malpica A, Liu J, et al. Ovarian sex cord-stromal tumors: an immunohistochemical study including a comparison of calretinin and inhibin. Mod Pathol 2003; 16: 584-590.
5. 6.
Roth LM. Recent advances in the pathology and classification of ovarian sex cord-stromal tumors. Int J Gynecol Pathol 2006; 25: 199-215.
Zheng W, Senturk BZ, Parkash V. Inhibin immunohistochemical staining: a practical approach for the surgical pathologist in the diagnoses of ovarian sex cord-stromal tumors. Adv Anat Pathol 2003; 10: 27-38.
7. 8.
Zhao C, Bratthauer GL, Barner R, et al. Diagnostic utility of WT1 immunostaining in ovarian sertoli cell tumor. Am J Surg Pathol 2007; 31: 1378-1386.
Zhao C, Barner R, Vinh TN, et al. SF-1 is a diagnostically useful immunohistochemical marker and comparable to other sex cord-stromal tumor markers for the differential diagnosis of ovarian sertoli cell tumor. Int J Gynecol Pathol 2008; 27: 507-514.
9. 10. 11. 12.
Yao DX, Soslow RA, Hedvat CV, et al. Melan-A (A103) and inhibin expression in ovarian neoplasms. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2003; 11: 244-249.
Bucella D, Limbosch JF, Buxant F, et al. Recurrence of mitotically active cellular fibroma of the ovary. Obstet Gynecol Int 2009; 2009: 803062.
Chechia A, Attia L, Temime RB, et al. Incidence, clinical analysis, and management of ovarian fibromas and fibrothecomas. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 473 e471-474. Irving JA, Alkushi A, Young RH, et al. Cellular fibromas of the ovary: a study of 75 cases including 40 mitotically active tumors emphasizing their distinction from fibrosarcoma. Am J Surg Pathol 2006; 30: 929-938.
13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.
Choi WJ, Ha MT, Shin JK, et al. Primary ovarian fibrosarcoma with long-term survival: a report of two cases. J Obstet Gynaecol Res 2006; 32: 524-528.
Gultekin M, Dursun P, Ozyuncu O, et al. Primary ovarian fibrosarcoma: a case report and review of the literature. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 1142-1147.
Watanabe K, Suzuki T. Epithelioid fibrosarcoma of the ovary. Virchows Arch 2004; 445: 410-413.
Cinel L, Taner D, Nabaei SB, et al. Ovarian fibrosarcoma with five-year survival: a case report. Eur J Gynaecol Oncol 2002; 23: 345-346.
Nocito AL, Sarancone S, Bacchi C, et al. Ovarian thecoma: clinicopathological analysis of 50 cases. Ann Diagn Pathol 2008; 12: 12-16.
Renaud MC, Plante M, Roy M. Ovarian thecoma associated with a large quantity of ascites and elevated serum CA 125 and CA 15-3. J Obstet Gynaecol Can 2002; 24: 963-965. Staats PN, McCluggage WG, Clement PB, et al. Luteinized thecomas (thecomatosis) of the type typically associated with sclerosing peritonitis: a clinical, histopathologic, and immunohistochemical analysis of 27 cases. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1273-1290.
20. 21.
Levavi H, Sabah G, Heifetz M, et al. Sclerosing peritonitis associated with bilateral luteinized thecoma, linked to anticonvulsant therapy. Eur J Gynaecol Oncol 2009; 30: 695-700. McGee J, Fleming NA, Senterman M, et al. Virilizing luteinized thecoma of the ovary in a 15-year-old female: a case report. J Pediatr Adolesc Gynecol 2009; 22: e107-110.
- - 33
第28章 刘爱军等
22.
Mellembakken JR, Engh V, Tanbo T, et al. Mitotically active cellular luteinized thecoma of the ovary and luteinized thecomatosis associated with sclerosing peritonitis: case studies, comparison, and review of the literature. Pathol Res Pract 2010; 206: 744-748.
23. 24. 25.
Nosov V, Silva I, Tavassoli F, et al. Predictors of recurrence of ovarian granulosa cell tumors. Int J Gynecol Cancer 2009; 19: 628-633.
Young RH, Scully RE. Ovarian stromal tumors with minor sex cord elements: a report of seven cases. Int J Gynecol Pathol 1983; 2: 227-234.
Lee HY, Ahmed Q. Fibrosarcoma of the ovary arising in a fibrothecomatous tumor with minor sex cord elements. A Case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 2003; 127: 81-84.
26. 27.
Forde GK, Harrison C, Doss BJ, et al. Bilateral and multinodular signet-ring stromal tumor of the ovary. Obstet Gynecol 2010; 116 Suppl 2: 556-558.
He Y, Yang KX, Jiang W, et al. Sclerosing stromal tumor of the ovary in a 4-year-old girl with characteristics of an ovarian signet-ring stromal tumor. Pathol Res Pract 2010; 206: 338-341.
28.
Matsumoto M, Hayashi Y, Ohtsuki Y, et al. Signet-ring stromal tumor of the ovary: an immunohistochemical and ultrastructural study with a review of the literature. Med Mol Morphol 2008; 41: 165-170.
29. 30. 31. 32.
Irving JA, Young RH. Microcystic stromal tumor of the ovary: report of 16 cases of a hitherto uncharacterized distinctive ovarian neoplasm. Am J Surg Pathol 2009; 33: 367-375.
毕蕊, 杨文涛, 张庭璆. 卵巢微囊性间质瘤1例报道. 中华病理学杂志 2010; 39: 482-483. Maeda D, Shibahara J, Sakuma T, et al. beta-catenin (CTNNB1) S33C Mutation in Ovarian Microcystic Stromal Tumors. Am J Surg Pathol 2011 35: 1429-1440.
Fotopoulou C, Savvatis K, Braicu EI, et al. Adult granulosa cell tumors of the ovary: tumor dissemination pattern at primary and recurrent situation, surgical outcome. Gynecol Oncol 2010; 119: 285-290.
33. 34. 35. 36. 37. 38. 39.
Ayhan A, Salman MC, Velipasaoglu M, et al. Prognostic factors in adult granulosa cell tumors of the ovary: a retrospective analysis of 80 cases. J Gynecol Oncol 2009; 20: 158-163. 游小林, 尹如铁, 李克敏, et al. 卵巢粒层细胞瘤临床病理特点及相关因素分析. 四川大学学报医学版 2010; 41: 467-470.
Al-Agha OM, Huwait HF, Chow C, et al. FOXL2 Is a Sensitive and Specific Marker for Sex Cord-Stromal Tumors of the Ovary. Am J Surg Pathol 2011; 35: 484-494.
Kim T, Sung CO, Song SY, et al. FOXL2 mutation in granulosa-cell tumours of the ovary. Histopathology 2010; 56: 408-410.
Shah SP, Kobel M, Senz J, et al. Mutation of FOXL2 in granulosa-cell tumors of the ovary. N Engl J Med 2009; 360: 2719-2729.
Iyibozkurt AC, Topuz S, Gungor F, et al. Factors affecting recurrence and disease-free survival in granulosa cell tumors of the ovary. Eur J Gynaecol Oncol 2010; 31: 667-671. Wang Y, Wang W, Xu C, et al. Childhood ovarian juvenile granulosa cell tumor: a retrospective study with 3 cases including clinical features, pathologic results, and therapies. J Pediatr Hematol Oncol 2011; 33: 241-245.
40. 41.
张彦宁, 黄受方. 卵巢幼年型粒层细胞瘤的临床病理分析. 中华病理学杂志 2010; 39: 661-665.
Kaur H, Bagga R, Saha SC, et al. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary presenting with
- - 34
第28章 刘爱军等
pleural effusion and ascites. Int J Clin Oncol 2009; 14: 78-81.
42. 43. 44. 45. 46.
Shalev E, Zuckerman H, Risescu I. Estrogen-producing Sertoli cell tumor of the ovary--a case report. Gynecol Oncol 1984; 19: 348-354.
D'Souza L, Burgis JT, Bacon JL, et al. A pure Sertoli cell tumor of the ovary in a 10-year-old female. J Pediatr Adolesc Gynecol 2007; 20: 257-259.
Tracy SL, Askin FB, Reddick RL, et al. Progesterone secreting Sertoli cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 1985; 22: 85-96.
Oliva E, Alvarez T, Young RH. Sertoli cell tumors of the ovary: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 54 cases. Am J Surg Pathol 2005; 29: 143-156.
Ferry JA, Young RH, Engel G, et al. Oxyphilic Sertoli cell tumor of the ovary: a report of three cases, two in patients with the Peutz-Jeghers syndrome. Int J Gynecol Pathol 1994; 13: 259-266.
47. 48.
Zung A, Shoham Z, Open M, et al. Sertoli cell tumor causing precocious puberty in a girl with Peutz-Jeghers syndrome. Gynecol Oncol 1998; 70: 421-424.
Zhao C, Bratthauer GL, Barner R, et al. Immunohistochemical analysis of sox9 in ovarian Sertoli cell tumors and other tumors in the differential diagnosis. Int J Gynecol Pathol 2007; 26: 1-9.
49. 50. 51.
Shah SN. Bilateral sex cord tumor with annular tubules of ovary without Peutz-Jeghers syndrome: a case report. Indian J Pathol Microbiol 2007; 50: 401-403.
Zumkeller W, Krause U, Holzhausen HJ, et al. Ovarian sex cord tumor with annular tubules associated with precocious puberty. Med Pediatr Oncol 2000; 35: 144-146.
Lele SM, Sawh RN, Zaharopoulos P, et al. Malignant ovarian sex cord tumor with annular tubules in a patient with Peutz-Jeghers syndrome: a case report. Mod Pathol 2000; 13: 466-470.
52. 53. 54.
Puls LE, Hamous J, Morrow MS, et al. Recurrent ovarian sex cord tumor with annular tubules: tumor marker and chemotherapy experience. Gynecol Oncol 1994; 54: 396-401.
Shen K, Wu PC, Lang JH, et al. Ovarian sex cord tumor with annular tubules: a report of six cases. Gynecol Oncol 1993; 48: 180-184.
Young RH, Welch WR, Dickersin GR, et al. Ovarian sex cord tumor with annular tubules: review of 74 cases including 27 with Peutz-Jeghers syndrome and four with adenoma malignum of the cervix. Cancer 1982; 50: 1384-1402.
55. 56.
Chivukula M, Hunt J, Carter G, et al. Recurrent gynandroblastoma of ovary-A case report: a molecular and immunohistochemical analysis. Int J Gynecol Pathol 2007; 26: 30-33. Yamada S, Tanimoto A, Wang KY, et al. Stromal luteoma and nodular hyperthecosis of the bilateral ovaries associated with atypical endometrial hyperplasia of the uterus. Pathol Int 2009; 59: 831-833.
57. 58.
Dhingra KK, Sharma P, Khurana N, et al. Ovarian stromal luteoma in a patient with endometrial carcinoma. J Obstet Gynaecol Res 2008; 34: 283-285.
Zafrakas M, Venizelos ID, Theodoridis TD, et al. Virilizing ovarian hilus (Leydig) cell tumor with concurrent contralateral hilus cell hyperplasia: a rare diagnosis. Eur J Gynaecol Oncol 2009; 30: 338-340.
59. 60.
叶绿, 吴秀丽, 徐炼, et al. 卵巢非特异性类固醇细胞瘤临床病理分析. 中华病理学杂志 2007; 36: 516-520.
李燕, 郭东辉. 卵巢类固醇细胞瘤临床病理分析. 中华病理学杂志 2009; 38: 621-622.
- - 35
第28章 刘爱军等
- - 36