患者不能合成β链
α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应。
组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，出生后36个月就出现严重的进行性溶血性贫血，伴有腹泻、发烧、食欲减退、生长发育缓慢、身材矮小和具地中海特征性面容，头颅增大，呈平头型；有短发样的骨刺形成；颧骨突出、鼻梁塌陷、眼距宽、脸部皮肤色素沉着、眼皮浮肿等。 4·代谢病
（一）氨基酸代谢病 1·苯丙酮尿症（PKU）
病 因：酶缺乏导致旁路代谢产物增多 缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH ）
PAH基因：12q24.1；13个外显子，编码451个 氨基酸
突变类型广泛，呈现明显的遗传异质性，已发现近200种错义突变 2·白化病(albinism)
发病率：1/10000~1/20000
病因：基因突变使酪氨酸酶缺乏，导致终产物黑色素缺乏 基因定位：11q14-q21，含5个外显子，编码529个氨基酸。 （二）嘌呤代谢病
1·自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS)
缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 (HGPRT) 遗传方式：X连锁隐性遗传 基因定位：Xq26-q27 （三）糖代谢病 1·半乳糖血症： 分型 Ⅰ型（经典型） Ⅱ型 Ⅲ型 缺陷酶 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶 半乳糖激酶 半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶 基因定位 9q13 17q21-q22 1p36-p35 临床表现 低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障 主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。 可无临床症状或类似经典型
2· 糖原贮积症
缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶 基因定位：17q21
主要临床表现：肝脾肿大、低血糖，酸中毒，生长迟缓 第十三章·染色体病
一·三体综合征（21、18、13）、5p-综合征中文、英文名称、主要临床症状、核型、发病机制；
1·Down 综合征—21-三体综合征
临床特征：1）特殊面容：眼间距宽，眼裂小，外眼角上斜；鼻根扁平，张口伸舌，流涎水。面容呆滞；2）生长发育迟缓；3）智力发育不全；4）手掌短而宽：皮肤纹理变异；5）出生时常患有先天性疾病。
核型：标准型47,XX(XY),+21，发病原因:减数分裂不分离
易位型46，XX(XY), -14,+t (14q21q)；46，XX(XY), -21,+t (21q21q)
嵌合型46，XX（XY）/47，XX（XY）,+21发病原因: 有丝分裂不分离; 2·Edward 综合症 (18 三体综合症)
临床特征：1）面部畸形：小头畸形，小下颌； 唇裂或腭裂；鼻孔朝上；眼间距宽，上眼睑下垂 。2）头的枕部突出，耳廓畸形，耳位低，3）特殊握拳式。 核型：游离型：47,XX(XY),+18 (80%) 原因 : 减数分裂不分离 嵌合型:46,XX(XY)/47,XX (XY), +18 原因: 有丝分裂不分离
3·Patau 综合症（13-三体综合征)
主要临床特征:严重智力低下；常伴有唇裂腭裂，耳位低，耳廓畸形，80%伴有先天性心脏病；45% 于一个月内死亡。 遗传分型：
核型：① 游离型 (80%) ：47,XX(XY),+13
② 嵌合型(5. 9%) ：46,XX(XY)/47,XX(XY),+13 ③ 易位型(14.1%) ：46,XX(XY),-14,+t(13q14q) 4·猫叫综合症 ( 5p- syndrome)
主要临床特征：似猫叫样哭声； 特殊面容，圆脸，眼距宽； 严重智力低下； 20%患先天性心脏病
核型：46,XX(XY),del(5)(p15)；原因：i ：80%新突变ii：10-15% 双亲之一是平衡易位携带者。
二·性染色体异常综合征：中文、英文名称、主要临床症状、核型、发病机制； 1·先天性睾丸发育不全综合征（ Klinefelter 综合征）
临床特征：小睾丸，无生育能力；男性副性征发育差如无胡须、体毛少、喉结不明显，25%的患者有男性乳房发育；身体修长；一些患者有精神异常或精神分裂症倾向。 核型:47，XXY
发病原因：大约 50-60% 病例是由于母亲卵子发生中XX染色体不分离 (75% 减数分裂I不分离)。 XX+Y→XX
其他病例是由于父亲精子发生中XY不分离，XY+X→XXY 2·XYY 综合征 核型式: 47，XYY
临床特征：表型男性；身体高大；智能正常或略低；多数有生育能力，少数性腺发育异常，隐睾，缺乏生育能力。
原因：父亲精子发生中，减数第二次分裂时Y染色体不分离引起的. 3·多 X 综合征 核型式: 47，XXX
临床特征：表型无明显异常：70%生育能力正常；少数（30%）月经异常，乳房发育异常；2/3患者智力稍低，易患经神病。 原因：母方减数分裂不分离
4·Turner 综合症（Turner syndrome）
临床特征：表型女性，身体矮小(1.2~1.4cm),女性副性征发育差，乳间距宽；50%患者有颈璞,肘外翻,小下颌,错咬合，后发际低；性腺发育不全,原发性闭经,无生育能力。 核型式: 标准型：45，X；嵌合型：45, X/46, XX 或 45,X/46, XY
原因：大约 75% 病例是由于父方减数分裂时XY不分离而形成 24,XY 和 22的精子。 第十六章·肿瘤
（一）·概念：
1·原癌基因(proto-oncogene)(细胞癌基因): 正常细胞内存在的、 控制细胞增殖与分化，并具有使细胞癌变潜能的基因。 2·癌基因（oncogene）：影响细胞正常细胞生长和发育，使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。
3·抑癌基因：正常细胞中存在的具有抑制肿瘤发生的基因。
4·标记染色体Marker Chromosome：染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体。
5·干系，众数与旁系；在肿瘤组织中生长占优势或细胞百分数占多数的，即为干系。干系的染色体数目称为众数。细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁系。 (二)·简答题
1·癌基因的激活机制；（1）点突变；（2）染色体易位或重排；（3）基因扩增；（4）病毒诱导与启动子插入
2·何为费城染色体？其检出具有哪些临床意义？
费城染色体：在美国费城的CML患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体。被称为Ph1染色体。
临床意义：1.作为CML诊断依据，约95%的慢性粒细胞性白血病细胞中存在Ph1 染色体； 2.用于早期诊断—— Ph1染色体先于临床症状出现。
3.用于预后判断—— Ph1阴性CML对治疗反应差，预后不佳； 3·两次突变（two hit）学说；
主要论点：一个正常细胞转化为癌细胞，必须经历两次或两次以上的突变。第一次突变看可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，也可以发生在体细胞；第二次突变则都发生在体细胞。 生殖细胞(突变1) →个体体细胞(突变基因)突变2→恶性细胞（增值优势）→恶性肿瘤 连续两次基因突变是正常细胞转化为癌细胞。 生殖细胞突变﹢癌细胞突变→遗传性肿瘤 正常体细胞两次突变→散发性肿瘤 最后一章·临床遗传学 （一）·概念：
1.基因诊断:利用分子生物学技术，检测DNA、RNA结构或基因表达水平的变化，从而对疾病做出诊断的方法。
2.基因治疗(gene therapy):运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。
3.产前诊断（prenatal diagnosis）是采用羊膜穿刺术或绒毛取样等技术，对羊水、羊水细胞和绒毛细胞进行遗传学检查，对胎儿的染色体、基因进行分析诊断。 (二)·简答题
1、基因治疗的策略:(1)基因修复:原位修复缺陷基因;(2)基因替代去除变异基因，定点导入外来的正常基因，代替细胞中缺陷基因
;(3)基因修补;非定点导入外来的正常基因，没有去除或修复有缺陷的基因，补偿缺陷基因的功能;(4)基因失活;通过反基因技术或基因敲除技术等，阻断致病基因的表达;(5)开放已关闭的基因;重新开放已关闭的基因，促使有类似功能的基因表达，以超过或替代异常基因表达。 2、基因治疗途径:1生殖细胞基因治疗：(germ cell gene therapy)是将正常基因转移到患者的生殖细胞（精细胞、卵细胞或早期胚胎）使其发育成正常个体，这是理想的方法。
2、体细胞基因治疗:(somatic cell gene therapy)是指将正常基因转移到体细胞，使之表达基因产物，以达到治疗目的。
3、产前诊断的适应征:1. 35岁以上的高龄孕妇；2.夫妇之一有染色体畸变，或者出生过染色体异常 患儿的夫妇；3.夫妇之一有开放性神经管畸形，或生育过这种 畸形患儿的孕妇；4.常隐或X连锁隐性遗传病携带者，或生育过单基因遗传病患儿；5.有原因不明的流产、死产、畸胎史的孕妇；6.夫妇之一有致畸因素接触史的孕妇； 4、侵袭性和非侵袭性产前诊断包括哪几种诊断方法； (一)非侵袭性
1·B超、X线、CT、核磁共振
2·孕妇外周血中胎儿细胞:滋养细胞;粒细胞;淋巴细胞;有核红细胞 (二)侵袭性
1·羊膜穿刺法2·绒毛膜取样法3·脐带穿刺术4·胎儿镜检查
例1.一位26岁的妇女已妊娠14周，因其弟弟是先天愚型（21三体综合征或Down综合征）患者而来进行遗传咨询，询问其所孕胎儿是否有此病的发病风险？
这种情况的关键是先要查清她弟弟的核型如何，故需先查阅其弟弟的核型分析报告，或对其弟弟进行核型检查。如她弟弟的核型是单纯21三体型（47，XY，+21，估计95%的可能是这种情况），表明为突变所致。这种情况下，她这次妊娠生出先天愚型患儿的风险，一般情况小于30岁以下妇女的妊娠风险，约为1/1500。如果她弟弟的核型为易位型先天愚型患者核型（估计只有2%～3%的可能性），则应先对其父母等家庭成员核型检查。她的母亲是染色体平衡易位携带者的可能性高于其父亲者10倍。如果她父母之一是易位携带者，她本人则有40%的可能性也是易位携带者。此时即需检查她的核型，如果确证她本人也是易位携带者，则此次妊娠生出先天愚儿的风险为10%（理论上推算为25%，但因具有异常染色体的精子或卵的受精率降低，或者易于流产故出生率降低）。这时，她必须尽快进行产前诊断（最好是采取绒毛细胞进行孕早期诊断），诊断结果如果是患胎时，即进行选择性人工流产，以避免生出先天愚型患儿。
例2.一对年轻夫妇，他们之中男方的弟弟患苯丙酮尿症（PKU），他们婚后始知PKU是一种常染色体隐性遗传病，因此担心他们也会生出PKU患儿而来进行遗传咨询。
首先，对其弟弟进行了复查诊断，确证为PKU患儿。因此，可推测其父母是携带者，经携带者检测易获得确诊。这样，这位外表正常的男性，有2/3的可能性是携带者。PKU在我国人群中的发病率（aa）约1/16500，致病基因（a）的频率为1/130，携带者（Aa）频率为1/65。因此，这位妇女是携带者的概率是1/65。据此推算他们妊娠后生出PKU中患儿的风险是1/65×2/3×1/4=1/390。这样的风险不算高，因此，他们可以怀孕、生育。但是，如果他们之间是表兄妹关系，那么，生出PKU患儿风险就大为增高（1/8×2/3×1/4=1/48）。同时，还应向他们说明，目前对PKU已能进行产前诊断，有高风险宜做产前诊断。如无条件，可对新生儿进行出生后早期筛查，一旦确诊为PKU患儿，可开始早期治疗。
例3.一对青年夫妇生出了一个先天性聋哑女儿，担心再生孩子还会患先天性聋哑，同时也关心这个患儿结婚以后，是否会再生先天性聋哑的后代。 首先应该说明，先天性聋哑在我国人群中的发病率相当高，根据国内几个省的普查资料估计，约为1/1500。然而，该病有高度遗传异质性，即不同遗传基础都可导致先天性聋哑。此外，一些环境因素也可引起先天性聋哑。
先天性聋哑中大部分是常染色体隐性遗传，存在着三十余种突变基因。此外，也存在常染色体显性遗传及X连锁遗传。这对青年夫妇听觉正常，可排除环境因素的影响，但却生出了先天性聋哑的女儿，表明其遗传方式是常染色体隐性遗传。下次妊娠生先天性聋哑的风险为1/4，这是高风险，故不宜再生育。
先天性聋哑儿长大后，通常与另一聋哑者结婚，如果这二人是由于同一突变基因纯合(aa)所致，他们所生的每一个孩子都将是患者(aa)。但是，如果这对聋哑夫妇是由于不同致病基因
纯合所致的先天聋哑，一个是aaBB，另一个是 AAbb时，那么，他们所生的每一个孩子都不发病，而将是双重携带者(AaBb)。 上述的两种情况，在他们女儿的婚姻中都可能存在，她们的后代究竟会怎样呢？只能等待她婚后生出第一个孩子时，根据听力如何即可做出判断
例4.一对夫妇生出一个软骨发育不全侏儒儿，来进行遗传咨询。
初诊时，根据患儿生后体矮，头大，前额突起，面容粗犷，腰部脊柱前突，臀部后翘等特征，较易做出诊断。此病的遗传方式为常染色体显性遗传，外显率完全而表现度也很少变化。如果双亲都有正常表现型，则这个患儿可能是父亲或母亲生殖细胞突变所致。大约80％以上的病例为突变所致的散发病例。这种情况下，下次妊娠的风险极低，约1/20000。因此，可以生第二胎。
如果双亲之一也是软骨发育不全性侏儒，则下次妊娠有1/2的风险生育患儿。
患儿将来婚后所生的孩子中，也将有1/2的风险是软骨发育不全性侏儒。在这种情况下必须在妊娠后进行产前诊断，用B型超声波扫描可以检出患儿，经选择性流产即可防止生出患儿。