⑤、动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。

4. 毒代动力学的概念和研究的目的是什么？

毒物代谢动力学（TK）是指运动药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，今儿探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。

通过这一过程的研究，了解药物在体内被吸收的程度，蓄积于何种器官，体内排泄的速度和途径等，对阐明其在体内可引起的损害作用具有重要意义。

5. 药物引起的肝损害的有哪些主要的类型？相关的毒理机制是什么？

①、肝细胞死亡。许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。药物所致的肝细胞损伤的毒性机制一般有：脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、钙内环境失调以及抗体介导的免疫攻击。

②、脂肪肝。导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂蛋白结合降低、VLDL转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。

③、胆汁淤积。有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。当肝脏受损时，可继发引起胆汁淤积。许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积；有些药物可产生原发性胆汁淤积同时伴有肝坏死；而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。

④、血管损伤。肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位，肝内血

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流受阻继而引发组织缺氧，导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。紫殿肝是另一种血管损伤，其毒性机制目前不明。

⑤、肝纤维化。慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化，最常见的例子是长期饮酒。

⑥、过敏性肝炎。有两种类型。一是胆汁淤积型，以氯丙嗪为代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，与病毒性肝炎类似。

⑦、肝肿瘤。亚硝酸盐、性激素、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥和具有遗传毒性的药物均有产生肝脏肿瘤的可能。

6. 反映肝脏损害的血液生化检查指标主要有哪些？

①、血清白蛋白。肝脏损伤后肝脏合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比。

②、凝血酶原时间。肝脏合成很多凝血因子，其受损后可导致凝血时间变长。

③、血清胆红素。急性肝损伤、胆汁淤积性损伤或胆道梗死时，血清胆红素水平升高。

④、燃料廓清试验。试验设计染料被肝脏清除以及其从血液中消除的速率。

⑤、药物廓清试验。设计是基于肝脏损伤对生物转化的影响。 ⑥、血清肝脏酶测定。血清酶指标主要有ALT 、AST、ALP和GGTP等

7. 有哪些类型的常用药物对肾脏有毒性作用？机制如何？ ①、NSAIDs（非甾体抗炎药）。第一种情况是使用大剂量NSAIDs后

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引起的急性肾功能衰竭，机制可能是正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。第二种情况是长期使用NSAIDs后造成不可逆的肾毒性。机制尚不明。

②、氨基苷类抗生素。氨基苷类抗生素的肾毒性发生，是由于本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积。

③、第一代头孢。其机制是近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度。随着肾小管内头孢浓度降低，毒性减弱。

④、马兜铃酸肾病。

⑤、其他药物，如四环素类、两性霉素B、环孢素等。 8. 检查药物肾脏毒性的主要指标有哪些？

①、肾小球滤过率（GFR)。如血清尿素氮和肌酐是GFR的两项常用指标。

②、肾血流量。

9. 为什么钙通道阻断剂在抑制心肌收缩力时，通常并不出现骨骼肌麻痹？

心肌细胞收缩所需要的Ca2+除从终池释放外，还需要由细胞外液通过心肌横管输送Ca2+补充。心肌横管的直径是骨骼肌横管的五倍，其容积也比骨骼肌横管大25倍，且横管内有大量带负电荷的粘多糖，能结合较多的Ca2+ 。所以阻断了Ca2+的传递不会出现骨骼肌麻痹。

10. 药物对心血管毒性作用的主要靶点或途径有哪些？ ①、改变Na+通道，Ca2+、K+通道稳态。

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②、β肾上腺素受体

③、磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等 ④、线粒体DNA聚合酶

11. 强心苷诱发心律失常和视觉异常的毒性作用机制是什么？ 强心苷可与Na+-K+-ATP酶结合并抑制酶的活性，细胞内Na+ 增多，通过Na+ -Ca2+交换，使得Ca2+内流增多或者外流减少。Ca2+增多从而诱发心律失常。同时强心苷还可以兴奋迷走神经。

强心苷类：抑制视网膜Na+-K+-ATP酶，引起视觉异常。

12. 心肌受损的酶学和蛋白生化检查的主要指标有哪些？各有什么意义？

一、心肌酶谱。

①、乳酸脱氢酶。当心肌、横纹肌、肾脏等组织损伤时，乳酸脱氢酶可向外周血液释放，血液中含量增高。但其特异性不高。

②、天门冬氨酸转氨酶。当肝脏、心肌损伤时，即可大量释放入血，在血清中浓度迅速增加。因其特异性不高，在评价心肌毒性时作为辅助手段。

二、心肌蛋白

①、肌红蛋白。当心肌和横纹肌损伤时，血液中含量增加。因为肌红蛋白的敏感性高故而是评价心肌损伤最早的标志物之一。

②、肌钙蛋白。测定肌钙蛋白的亚单位的浓度可以反映心肌受损的严重程度。

13. 肺对药物代谢的作用与药物的肺损伤有何关系？

①、无纤毛的支气管上皮细胞(Clara细胞)： Clara细胞有P450细胞色素酶系，许多药物都需要P450活化。

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