miRNA与肿瘤研究进展 - 图文 下载本文

分子生物学进展综述

miRNA与肿瘤的研究进展

摘要 微小RNA(miRNA)是一类长约22 nt 的非编码单链RNA,由前体经酶作用而得,它是细胞的内源性物质,普遍存在于动植物中,高度保守。miRNA参与早期胚胎发育、细胞增殖与凋亡、细胞分化、脂肪代谢等一系列重要的生命活动。近几年的许多研究表明miRNA与肿瘤的发生关系密切。本文主要就miRNA简介及其与肿瘤的关系作一简要综述。

关键字 miRNA;肿瘤;进展

Research progress of the relationship between

miRNA and cancer

[Abstract] MicroRNAs (miRNAs) is a class of non-protein coding single-stranded small molecular RNA with a size of about 22 bases,which is cut by the enzyme from the precursor.It is Highly conserved cell endogenous substances. miRNAs involve tumor cell proliferation,differentiation and apoptosis processes in a role of oncogenes or tumor supressors. In recent years, many studies have shown that the cancer is closely related miRNA . This article is a brief overview of the relationship between miRNA and tumor.

[Key Words] miRNA; tumor; progress

1. miRNA简介 1.1 miRNA的发现

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miRNA首次发现于1993年,Lee等[[1]]在对秀丽新小杆线虫(Caenorhabditis elegans)发育过程的研究中发现一个小分子miRNA: lin-4,它能够通过与lin-14的3’UTR相互作用,调节线虫的发育。2000年,Reinhart等[[2]]在线虫中发现了第2个miRNA: let-7,通过与lin-47和lin-51的3’UTR的结合,控制幼虫向成虫的转变。随后,在线虫(C. elegans 和C.briggsae)、果蝇(Drosophila melanogaster)、Hela 细胞、斑马鱼(Danio rerio)、人类、拟南芥(A rabidopsis thaliana)和水稻(Oryza sativa)等多种真核模式生物中找到了上百个类似的小分子RNA,并将其称为微小RNA(miRNA,miRNA)[3][4][5]。目前已在各物种中共发现8000多个miRNA。

1.2 miRNA的生物合成

图 1 miRNA的生物合成

miRNA是广泛存在于真核生物体内的RNAs,是一类非编码的长度约为18-25nt的单链RNAs。编码miRNA 的基因通常位于内含子,基因间区域和外显子内[6],人类miRNA 基因多位于内含子[7]。miRNA通常由RNA PolⅡ转录,一般最初产物大多为具有帽子结构和polyA尾巴的pri-miRNA。在哺乳动物细胞内,pri-miRNA是由核内的“微处理器复合物(microprocessor)”进行处理,复合物由Drosha、DGCR8及一个双链RNA结合蛋白组成。经过microprocessor处理即

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形成长约70nt的茎环结构—pre-miRNA。然后pre-miRNA经

图 2 pre-miRNA二级结构分区示意图

Exportin-5蛋白转运进入细胞质中,经Dicer进一步加工。这一过程分为两个阶段,首先是pre-miRNA 被Dicer 酶切割成具有5’端磷酸基和3’端2 nt 突出的约22 nt 长度的miRNA: miRNA* 双体,然后在解旋酶的作用下,释放成熟的miRNA。其互补链miRNA*被水解,miRNA 则选择性地结合到RISC (RNA –Induced Silencing Complex)上去,发挥生物学功能。

1.3 miRNA的作用机制

成熟的单链miRNA与Argonaute家族结合形成由RNA诱导的沉默复合物[3],引导Argonaute蛋白进入完全或部分互补的mRNA标靶,主要通过miRNA 5'端的7 nt的序列与靶基因的3'非翻译区(3'UTR)的miRNA调控元件相互作用,从而调控靶基因的表达[4]。也有研究发现,动物细胞中的miRNA可以与靶基因的5'非编码区相互作用,参与基因表达的控[5]。miRNA与靶基因结合后,碱基对完全互补配对时,靶基因即被降解,碱基对不完全互补配对时,靶基因的翻译即被抑制。另有研究表明,miRNA可以通过降解与翻译偶联的蛋白质、抑制翻译延长、提前终止翻译( 核糖体脱落) 以及通过抑制翻译起始等机制抑制蛋白质表达,还可以在被称为mRNA加工体或P体的细胞质独立位点上,通过螯合mRNA使其沉默[6]。一种miRNA通常能够与多个mRNA结合,一种mRNA也可以被多种miRNA调节。 2. miRNA与肿瘤的关系

miRNA参与早期胚胎发育、细胞增殖与凋亡、细胞分化、脂肪代谢等一系

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列重要的生命活动。而细胞增殖及凋亡等常在肿瘤中发生异常,因此推测miRNA的异常缺失、突变或过表达与肿瘤的形成有关。近几年的许多研究也的确表明了miRNA与肿瘤的发生密切相关。

表1 miRNA 的作用与常见肿瘤的关系

常见肿瘤 乳腺癌 宫颈癌 卵巢癌 肺癌

致癌基因(表达上调) miR21、miR155 miR21 miR21 miR155、miR17-92

簇 miR150、miR21 miR151 miR17-92

抑癌基因(表达下调)

miR125、miR -206、

miR-10b

miR-143、miR-145、

miR-127 miR-15、miR-16 miR-126、let-7 家族 miR-9、miR-433、miR-451、miR-34 miR-194、miR-199a

/b-3p miR-143、miR-145

相关靶基因、靶蛋白 ERα、ErbB、PTEN、TPM1 PDCD4、BCL-6、CDK234

Bmi-1

PTEN、TPM1、Ras、Myc EGR2、RECK、GRB2、RAB34、MIF、

P53、CBX7、RBMXL1 RhoGDIA、N 型钙黏附素、PAK4 c-Myc、ERK5、E2F1、ICOSL

胃癌 肝癌 恶性淋巴瘤

2.1 miRNA与肿瘤的发生

miRNA与通过调节癌基因及抑癌基因的表达,调控细胞的分化、增殖、凋亡,从而促进或抑制肿瘤的发生,期间有着复杂的调节机制,形成调控网络,共同促进或抑制肿瘤的发生。甲基化、生物起源上的缺陷、变异、转录的异常以及基因组的丢失或扩增等均导致miRNA在人类肿瘤中的异常,许多miRNA直接表现为一种原癌基因或抑癌基因的作用,致癌与抑癌miRNA通过正向或负向调控肿瘤抑制基因、癌基因或控制细胞周期进程、分化或凋亡的基因,直接调控肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡,参与肿瘤的生成、发展甚至侵袭转移。

Calin等[8]的研究首次证明miRNA的失调在肿瘤的发生中起着非常重要的作用。miR-15和miR-16定位于染色体13q14 区段,该区段的局部丢失与慢性淋巴性白血病(CLL相关),在检测的CLL病患中,有近68%的这两种miRNA完全缺失或表达下调。另外,在前列腺癌(60%)、外套淋巴细胞瘤(50%)和多发性

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