肠道反应的疗效和不良反应，现选取40例接受含顺铂和(或)多柔比星化疗的肿瘤患者进行实验研究。从充分利用每个受试者，尽可能排除非实验因素（如病情、年龄、性别等）的干扰方面考虑，在课题组会议上，人们分别提出了下面几种实验设计类型，你认为采用哪种设计较好？
设计1，成组设计：将40例肿瘤患者随机地均分成2组，一组给甲磺酸托烷司琼，另一组给盐酸托烷司琼。
设计2，条件相近者配对设计：可将40例肿瘤患者按病情、性别、年龄等各方面都相同或接近的每两个患者配成一对，用随机的方法决定其中一个患者接受甲磺酸托烷司琼，另一个患者接受盐酸托烷司琼。
设计3，40例肿瘤患者第一个化疗周期先用甲磺酸托烷司琼，经过一段时间后在下一个化疗周期用盐酸托烷司琼，即采用“自身配对设计”。
设计4，将40例肿瘤患者完全随机地分成2组，用随机的方法决定第一组20例患者使用两种药的顺序，如先甲磺酸托烷司琼后盐酸托烷司琼，则第2组的20例患者用药的顺序相反。每次用药前后观测指标的取值，即采用“成组交叉设计”。
设计5，将40例肿瘤患者按病情、年龄、性别等配成20对，用随机的方法决定每一对中2个患者使用两种药的顺序，如其中一个患者用药的顺序是先甲磺酸托烷司琼后盐酸托烷司琼，则另一患者用药的顺序正好相反，每次用药前后观测指标的取值，即采用“配对交叉设计”。
案例辨析
（1）设计1不合适，因为样本含量较小，即使采取完全随机化分组，也很难保证两组患者在各种重要的非实验因素（如病情、年龄、性别等）方面保持均衡一致；设计1还有第二个不足之处，见（2）。
（2）设计1和设计2都存在着一个不足之处，那就是受试者利用率低。若在临床上每个化疗周期内，经过一段时间后化疗所致的实验室检查指标和消化道反应会完全恢复，不影响下一个周期对化疗药和控制不良反应药（此处指甲磺酸托烷司琼或盐酸托烷司琼）疗效的观察，可考虑选用其他更合适的实验设计类型。
显然，设计3到设计5比前两种设计对患者的利用率提高了。但是在设计3中，所有的患者都是先用甲磺酸托烷司琼后用盐酸托烷司琼，这样就人为地引入了“顺序误差”。
正确做法 对本例而言，设计5是比较好的设计方法，它能将两种药的使用顺序所产生的影响从总误差中分解出来。若在对交叉设计定量资料进行方差分析时，将“携带效应”引
入方差分析模型，其结论会更可信。
第13章 临床试验设计 案例辨析及参考答案
案例13-1 某制药企业开发了一个治疗抑郁症的新药，欲与安慰剂对照进行Ⅱ期临床
试验，初步评价新药的临床疗效和安全性。按《药品注册管理办法》要求，样本含量需要200例，考虑20%脱落率，最终样本含量确定为240例，治疗组和对照组各120例。这样确定样本量是否正确？脱落率一定要考虑到20%吗？10%可以吗？
案例辨析 ①样本含量不能简单地按照《药品注册管理办法》所要求的最低样本含量来确定；②不估算，根据不足。
正确做法
（1）样本含量应当经过统计学计算。 （2）尽可能进行样本含量估算。
（3）如果经过统计学计算，样本含量多于《药品注册管理办法》的规定，按照计算结果确定。
（4）如果经过统计学计算，样本含量少于《药品注册管理办法》的规定，按照国家要求确定。
（5）新药临床试验，特别是Ⅱ期临床试验，通常考虑20%脱落率，但是，如果有比较详实的预试验资料，可以参考预试验确定脱落率。
案例13-2 某制药企业开发了一个治疗糖尿病的新药，欲与二甲双胍对照在四个临床试验中心进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药改善餐后血糖的临床疗效和安全性。样本含量为240例，每个中心60例。经抽签决定，第一、四中心负责观察新药组，第二、三中心负责观察对照组。这样进行随机化是否正确？应当怎样做？
案例辨析 以上几个问题都是很基本的，应该从概念和方法上弄清楚。
正确做法 多中心临床试验的随机化原则是整体随机，即从整体上来讲，这是一个试验，而不是四个试验，需要把中心看作是分层因素（stratify），同时考虑分段，因为是两组，段的长度应当是2的倍数并大于等于2。具体随机化方法可以利用大型统计软件（如SAS、SPSS）的随机程序实现。
案例13-3 某制药企业开发了一个治疗感冒的中药，名为抗感胶囊，欲与感冒清热颗
粒对照，进行Ⅲ期临床试验。如何设计双盲试验？
案例辨析 这是一个非常实际的问题，可用下面的方法来解决。
正确做法 《药品注册管理办法》要求新药Ⅲ期临床试验尽量采用双盲方法。虽然两药品剂型不同，但是，我们可以采用“双模拟”方法，以达到双盲的目的。准备与抗感胶囊同等数量的抗感胶囊安慰剂，准备与感冒清热颗粒同等数量的感冒清热颗粒安慰剂。治疗组服用抗感胶囊和感冒清热颗粒安慰剂，对照组服用感冒清热颗粒和抗感胶囊安慰剂，这种方法被称为“双盲双模拟法”。
第14章 调查设计 案例辨析及参考答案
案例14-1 调查某中学学生的身高和体重，在全体200名学生中，随机抽取15%，即抽取30人，抽取步骤如下：先将全校学生按点名册，从1，2，?，30编号；然后通过计算机产生一系列9位的随机数字；每次选取后面的3位数，共30组，编号等于此数的学生便被抽中；若所取的3位数大于或等于学生最大编号，则将该数的首位数字弃之，若后面所选取的随机数与前面的随机数相同，则废弃后面的随机数，继续抽取新的随机数，直到抽满30名学生为止。请问：这个抽样结果是否正确？它存在什么不足？应该如何操作？
案例辨析 此抽样结果存在的问题主要是没有保证每一位学生以同等的概率被抽到，因为“若所取的3位数大于或等于学生最大编号，则将该数的首位数字弃之”会使学号为两位数的学生有较多的机会被抽到，所以，它没有真正体现随机抽样的目的。
正确做法 为使每一位学生有同等的概率被抽到，正确的做法是：先将全校学生按点名册从1，2，3，?，200编号；然后依次产生200个在(0,1)上均匀分布的随机数，第一个产生的随机数对应第1号学生，第二个随机数对应第2号学生，依此类推，直至第200号学生；最后，对随机数从小到大排序，则前30个随机数所对应的30个对象即为所抽得的对象。
案例14-2 孕期补充维生素与婴儿神经管缺陷关系的调查研究。调查对象分为两类，一类为先服用维生素后怀孕的妇女，另一类为怀孕后才开始服用维生素的妇女，调查研究结果表明，前者比后者所生的婴儿神经管缺陷发生率要低得多，故得出了孕期之前补充维生素可以减少生育神经管缺陷婴儿的危险性的结论。请问：这个结论是否可信？它存在哪些不足？应采取什么样的措施才可弥补及完善这些不足？
案例辨析 此调查设计存在的缺陷很多。其一，两类调查对象之间存在某些生理特征上的系统差别，致使在解释结果时发生困难；其二，“先服用维生素后怀孕”和“怀孕后才开始服用维生素”的表述在时间观念上不够明确，第一类妇女在怀孕前多长时间开始服用维生素？每天服用的剂量是多大？第二类妇女在怀孕后多长时间开始服用维生素？每天服用的剂量是多大？这些至关重要的问题都没作出明确规定，其结论的可信度很低；其三，维生素的种类很多，是仅服用任何一种还是服用任何几种也未作交代。显然，在对上述两类妇女的调查研究中，组间混杂因素的影响十分严重，缺乏可比性，因此，所得出的结论没有说服力，可信度差。
正确做法 应将拟接受调查的妇女分为四组，且服用的维生素为叶酸。第1组：怀孕前后均未服用叶酸的妇女；第2组：怀孕前未服用而怀孕后一周内开始服用叶酸的妇女；第3组：怀孕前半年内服用叶酸而一旦怀孕后就再也没有服用叶酸的妇女；第4组：怀孕前半年直到孩子出生之日一直坚持服用叶酸的妇女。记录每日服用叶酸的剂量，还应记录可能导致婴儿神经管缺陷的一切可能的可疑危险因素的接触情况，对调查所得的结果运用相应设计资料的多因素分析方法（如多重回归分析等）进行处理，或许能获得较有价值的线索。
人们最关心的是：最有可能导致胎儿神经管畸形的原因是什么，是遗传，是母亲的生活环境，还是母亲体内缺乏某些物质？有经验的临床医生将答案初步锁定在第三个问题上。于是提出研究假设：胎儿神经管畸形，可能是由于母体内缺少某种或某些微量元素所致。
确定调查目的：调查出现神经管畸形的胎儿的母亲体内各种微量元素的含量，同时，以同期同地怀孕时间相当且胎儿神经管正常的母亲为对照，也检查她们体内各种微量元素的含量。结果发现：以妊娠期母体血清锌、铜浓度和铜/锌比值为研究指标，通过产前腹部B超检查，对怀有神经管畸形胎儿的孕妇组和正常孕妇组进行调查，经统计分析，两组血清锌浓度平均值之间的差别有统计学意义，即怀有神经管畸形胎儿的孕妇组的血清锌平均值低于正常孕妇组的血清锌平均值，而血清铜浓度和铜/锌比值的平均值在两组之间的差别无统计学意义，于是，可得出血清锌与神经管畸形的发生有关联的结论。当然，这个结论是否正确，还需要通过大样本前瞻性（详后）动物实验研究进一步予以证实。
案例14-3 在某项病例对照研究中，研究者选择那些因阴道出血前来就诊且后来被诊断患有子宫内膜癌的妇女作为病例组，选择未患子宫内膜癌的正常妇女为对照组，回顾性调查她们是否使用过雌激素，从而获得了病例对照研究的资料，经计算，发现子宫内膜癌患者发病前使用雌激素者是对照组的9倍，经过统计学处理，认为两组之间的差别有统计学意义，