口服肾素抑制剂aliskiren（阿利克仑）在高血压及相关疾病治疗中的研究进展
叶章正
摘要 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在高血压患者疾病的发生发展和靶器官损伤中起关键作用。肾素是RASS瀑布式激活的上游介质，是整个系统的开关，理论上是一个良好的高血压治疗的靶点。阿利克仑是第一个通过美国FDA批准的用于人体的可口服的治疗高血压的肾素抑制剂，目前已进入第三期临床试验阶段，前期的动物实验和人体实验显示了良好的降压效果，耐受性和安全性接近于安慰剂。本文总结国外近年来针对阿利克仑的研究情况，对其在高血压、糖尿病及靶器官损伤治疗中的研究进展做了全面系统的回顾。
关键词 肾素抑制剂aliskiren 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 高血压
肾素的合成、分泌和作用
肾素是由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，经肾静脉进入血循环。肾入球小动脉周围的球旁细胞合成肾素的前激素原（preprohormone），并以无活性的前体形式(prorenin)存储在细胞内，球旁细胞内的蛋白前体转化酶（proprotein convertase PC1）水解prorenin后，使之活化为有活性的肾素（renin） ???。当肾血流灌注减少，交感神经
受刺激，及血浆钠浓度减低时，prorenin和renin被分泌进入血液循环。据报道：性别、年龄、血压、糖尿病、使用ACEIs、ARBs及利尿剂等可影响肾素水平。在血浆中肾素前体和肾素的比例大概为9：1???。肾素进入血液循环后激活RASS瀑布式的级联反应，参与正常人和高血压患者血压调节和维持细胞外容量。
抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统在高血压治疗中的价值 RASS系统激活，尤其是血管紧张素Ⅱ和醛固酮的升高，通过升高血压或者直接作用于血管内皮、心肌和肾脏组织，损害靶器官,提高心血管风险。血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素Ⅱ受体1（AT-1），使小动脉平滑肌收缩，刺激肾上腺球状带分泌醛固酮，通过交感神经末梢突出前膜的正反馈使去甲肾上腺素分泌增加，从而引起血压升高和心肾损害???。另外研究发现在血管壁、心脏、大脑、肾上腺、肾脏等组织中，也有RASS各种成分??。循环和组织RASS对心脏、血管
4
（尤其肾动脉等）功能和结构的作用???，在高血压发生和维持、靶器官损害中可能有更大作用。
有鉴于此，从不同水平抑制RASS系统，从而达到降压的目的已经有数十年的的历史。作用于不同水平从而抑制RASS系统的药物主要有：β受体阻滞剂，ACEIs,,ARBs,醛固酮拮抗剂。RASS阻滞剂的应用，可有效降低血压，限制或逆转各种靶器官损害，改善高血压和或糖尿病、冠心病、左室
肥大、心衰患者的预后。Aliskiren是可口服的肾素抑制剂（DRI），通过直接抑制肾素活性，抑制RASS级联系统的上游——肾素-血管紧张素反应，阻断下游所有血管紧张素肽段的合成???。 Aliskiren
Aliskiren选择性抑制肾素的活性从而抑制血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ，进而抑制下游各种血管紧张素活性肽段形成???。与其他抗高血压不同，尽管Aliskiren引起血浆肾素浓度的增加，但是其直接作用是抑制肾素活性???。少数病人肾素活性升高，甚至血压升高，原因可能为升高的肾素浓度盖过了Aliskiren抑制肾素活性的作用???。然而Stanton AV等人对8个临床试验得到的数据分析后认为：aliskiren治疗后血压升高的发生率与其他抗高血压药相似，不与肾素活性升高相关，没有证据证明aliskiren可以特别地引起血压反常升高????。要确认的一点是：尽管阿利克仑抑制肾素活性，但是其浓度升高了，有没有可能由于Ang II逃逸（Ang II escape），或者通过不依赖于RASS的旁路机制而影响治疗和预后。Danser AJ认为：鉴于[aliskiren]/[renin]的化学计量， Ang II逃逸是极度不可能的，而肾素升高后可以抑制目前已知的各种肾素受体的表达，甚至可能抑制肾素介导的各项生物学作用，因此aliskiren所致的肾素升高似乎并不影响疗效????。
在自愿的健康对象中进行的研究显示：40-640mg剂量之间的阿利克仑可以产生剂量依赖性的抑制肾素活性和降低Ang I和Ang II水平的作用。阿利克仑的生物利用度很低（2％），1到3小时达到血浆峰值浓度，大约47-51％的阿利克仑与血浆蛋白结合，少量阿利克仑（20％）被CYP3A4代谢。常见的不良反应包括腹泻、头痛、腰痛和胃肠道症状。阿利克仑耐受性好（用于治疗高血压的有效剂量为150-300mg），可以单独或者与其他降压药联用??2???3???4?。
Ferrario CM等人系统回顾了有关ACEIs, ARBs及 DRIs药效学作用方面的文献，发现：联用 ACEI和ARB 治疗并没有对心肾病变产生预期效果，而这种预期是鉴于RASS在高血压心肾病变进程中的作用而提出的。原因可能是由于联用 ACEI和ARB 对RASS的阻滞，降低了负反馈抑制，从而恶化肾素的释放，使Ang II逃逸（Ang II escape）或者存在非RASS介导的机制。作者观点认为即使是接受ACEIs 和ARBs治疗的患者，血浆肾素活性 (PRA) 仍然是发病率和死亡率的独立预测因素。Aliskiren单用或者联用ACEIs 和ARBs可以有效的降低肾素活性，联用的降压效果也较各药单用好????。但是血浆肾素活性 (PRA)是否不依赖于血压而独立地影响心血管进程，仍然是有争议的，因为有研究证明，肾素前体（prorenin）不独立引起心肌纤维化和肾小球损伤????，而prorenin/renin的升高抑制prorenin/renin受体的表达，从
而抑制prorenin/renin受体介导的生物学功能????，而ACEIs 和ARBs引起 PRA升高是因为prorenin/renin升高的结果。
还有人认为ACEI和ARB对RASS的阻滞是不完全的，而aliskiren作用于整个RASS的上游，能更完全的阻滞RASS，在保护心肾进程方面可能发挥更大的作用。对于aliskiren是否能比治疗剂量的ACEI和ARB更完全的阻滞RASS，Naomi D.L. Fisher的实验进行了确认：对20个低钠饮食的健康个体给予不同剂量的aliskiren， 6个低钠饮食的健康个体给予ACEI（captopril 25 mg）作为对照，6个高钠饮食的健康个体同样给予一定剂量的aliskiren，通过测肾血浆流量（RPF）来判断各处理组的肾血管的扩张程度，结果发现：在低钠饮食激活RASS的条件下，aliskiren产生了显著的剂量相关的扩张肾血管的作用，在60 mg（两倍于治疗剂量）剂量时RPF反应
达到最大值（197±27 mL ·min–1 · 1.73 m–2)，显著高于captopril (92±20 mL · min–1 ·1.73 m–2; P<0.01)，也显著高于预先以知的
ACEI和ARBs，而且，48小时后各剂量组的aliskiren仍有残余显著地扩血管效应；在高钠饮食条件下RPF反应(47±17 mL · min–1 · 1.73 m–2)亦高于预期；aliskiren处理组的血浆肾素活性和血管紧张素水平降低，尿钠显著升高????。至于aliskiren比其他RASS阻滞剂更完全的阻滞RASS这一作用能否更好的保护靶器官，需要进一步的研究。 阿利克仑的降压作用
阿利克仑单独或联合应用其他降压药（ACEI、ARB或利尿剂）治疗高血压的价值已经得到较广泛的研究。大量对照研究证明，单用阿利克仑的降压效果与现有的降压药如HCTZ, ACE I，ARBs，钙通道拮抗剂等相当或者更好。一项针对轻中度高血压患者的随机双盲对照试验提示，单用阿利克仑（剂量从37.5到300mg）的降压效果与单用losartan（100 mg）无显著差异，而且降压效果为剂量依赖性，在37.5-300mg的剂量范围患者均有极好的耐受????。Andersen K等人进行了一项长达6个月的阿利克仑与雷米普利的对照试验，结果显示：阿利克仑可持续降低血压和肾素活性。停用阿利克仑后，抑制肾素活性的作用仍然持续4周，提示了其作用不依赖于药物排泄的半衰期????。在肥胖伴高血压的患者中，阿利克仑同样显示了较氢氯噻嗪更强的降压效果????。另外值得提及的是：阿利克仑的降压效果显著而稳定，在停药之后对血压没有反弹作用????。
许多高血压患者需要联合用药才能控制血压，阿利克仑与其他降压药联合应用可以获得进一步的降压效果。针对健康自愿者进行的药物动力学的研究证明阿利克仑与氨氯地平、缬沙坦、氢氯噻嗪、雷米普利之间无临床相关的药物动力学相互作用，当阿利克仑于其他四种药联用时总的来说是难耐受良好的????。Baldwin CM等在一项长达8周的双盲临床实验中发现，Aliskiren/HCTZ降低收缩压和舒张压的效果
比安慰剂、单用Aliskiren或HCTZ显著。对于单用Aliskiren或HCTZ治疗4周效果不佳的患者，改用Aliskiren/HCTZ后可增加降压效果，Aliskiren/HCTZ的有效率和血压控制率进一步说明了与单药治疗相比，两药联用在治疗轻中度高血压患者中的优势。一项非盲实验则显示Aliskiren加HCTZ的长期联合治疗（长达一年）有治疗效果。在肥胖伴高血压的患者中进行的一项12周的实验表明Aliskiren/HCTZ联用的降压效果、有效率和控制率显著优于单用HCTZ者????。上述实验提示：对用单用Aliskiren无效的的患者，改用Aliskiren/HCTZ联用治疗或许是一种可以尝试的策略。研究还表明，Aliskiren与氯沙坦或者雷米普利联用与单药治疗相比效果更好，耐受性好，不良反应的发生率与单药治疗时相当????????。 阿利克仑与糖尿病
糖尿病和高血压常常合并存在，伴发高血压的糖尿病病人，血压往往难以控制，通常需要两种以上降压药物联合治疗。目前已经对RASS在糖尿病人靶器官损害中的作用有了较深入的认识，作为RASS阻滞剂家族的新成员，阿利克仑治疗糖尿病伴发高血压或肾损害的有效性和安全性正日益受到重视。在一项双盲、多中心的实验中837个糖尿病伴高血压的病人被随机分成三组，分别接受8周的aliskiren（150递增到300mg ）、ramipril（5递增到10mg） 或
aliskiren/ramipril联合治疗。结果显示： aliskiren降低平均舒张压的效果（11.3+/-0.5 mmHg）不低于ramipril（10.7+/-0.5 mmHg），降低平均收缩压的效果（14.7+/-0.9 mmHg）优于ramipril（12.0+/-0.9 mmHg）；aliskiren/ramipril联用与ramipril相比平均降压效果更好（多降4.6/2.1 mmHg ）各组患者的耐受性均良好????。该实验提示对于糖尿病伴高血压的病人DRI/ACEI联用是一项安全有效的选择。Persson F等人对28个2型糖尿病伴高血压和蛋白尿病人的一项双盲随机交叉实验发现：与对照组相比，Aliskiren组平均蛋白尿减少48％，irbesartan减少58％，Aliskiren/irbesarta联合组减少70％????。提示DRI/ARB联用可以显著降低2性糖尿患者的蛋白尿，可能延缓肾功能的恶化。ParvingHH等在一项双盲随机对照试验中报道，应用氯沙坦和其他降压药将2型糖尿病伴高血压和蛋白尿患者的血压控制在适当水平以后，再分别随机施予Aliskiren或者安慰剂，实验的主要结果是Aliskiren治疗组患者蛋白尿减少????。提示对于2型糖尿病伴高血压和肾病的患者，Aliskiren可能存在不依赖于降压作用的保护肾功能的作用。最新的2型糖尿病伴肥胖db/db小鼠模型研究发现，用aliskiren (3, 6, 12 and 25 mg kg(-1) day(-1))治疗6周以后，各个剂量组的aliskiren均显示显著的降低心肌纤维化、巨噬细胞浸润和冠脉重塑，促进内皮细胞功能的作用，这些作用是由于aliskiren降低心肌p22(phox)
相关的NADPH 氧化酶诱导的过氧化物的产生和促进内皮细胞NO合酶产生的结果；高剂量的aliskiren(25 mg kg(-1) day(-1))还可以通过抑制胰岛8- 羟基 -2'- 脱氧鸟苷 –阳性细胞和Nox2 的表达抑制胰岛纤维化，提高胰岛胰岛素含量和beta细胞的量，提高糖耐量????。该研究为aliskiren直接抑制肾素，缓解氧化应激，防止心血管并发症和胰腺损伤提供了第一手证据。因此aliskiren甚至可能会是一种用于治疗2型糖尿病的新药。 保护心血管的作用
高血压心血管损害中RASS起了关键作用。因此肾素抑制剂aliskiren在保护心血管病变方面的作用受到重视。有研究表明：阿利克伦可以通过多种途径增强NO生物活性从而抑制动脉粥样硬化????。Westermann D,等人将C57J/bl6小鼠冠状动脉结扎后造成小鼠实验性心肌梗死，然后给予不影响血压剂量的aliskiren治疗10天，结果发现与对照组相比，aliskiren组心梗后左室收缩和舒张功能改善，心梗后左室扩张、心肌肥大程度和肺重量降低????。实验证明不影响血压剂量的Aliskiren可以改善心梗后心功能，这种作用与Aliskiren改善心室重塑，抑制心肌肥大，影响细胞凋亡相关。一项针对NO 合酶缺陷小鼠的研究证实Aliskiren 和valsartan单用可以产生显著而无差异的抑制心肌肥厚，炎症、纤维化，抑制冠脉重塑，防止套囊损伤诱导的动脉内膜增厚，减少尿蛋
白排泄，抑制肾小球炎症，减轻肾小球硬化，这些作用与缓解氧化应激有关。Aliskiren 和valsartan联用的效果更明显优于二者单独使用的效果，说明二者之间存在协同作用????。推测aliskiren 和valsartan联用，可以用于治疗NO 合酶功能低下引起的高血压靶器官损害，且这种作用不依赖于降压效应。在一项长达九个月的随机对照试验(ALLAY)中465个高血压伴心室肥厚体重指数>25 kg/m(2)的病人分别接受aliskiren （300 mg）、losartan （100 mg）或aliskiren/losartan联合治疗，血压通过加用其他非RASS阻滞剂类和非beta阻滞剂降压药被控制在标准目标内，结果发现：治疗前后， 所有治疗组的左室质量指数（LV mass index）均显著降低(aliskiren，losartan，aliskiren/losartan分别降低4.9-,4.8-, 5.8 g/m(2) ；所有治疗组P<0.0001)。三组之间无显著差异????。由此可知，aliskiren在控制高血压伴左室肥厚病人的心肌终末器官损伤方面，效果与ACEI类相近。McMurray JJ等人进行了一项旨在观察Aliskiren对心衰治疗效果的研究(ALOFT)：302个心衰在II 到IV级（NYHA）, BNP>100 pg/mL，已经接受beta阻滞剂和 ACEI或ARB联合治疗的病人，分别随机加用Aliskiren或者安慰剂，结果发现加用Aliskiren组PRA, BNP、NT-proBNP 和尿血管紧张素水平均较加用安慰剂组降低而没有明显的不良反应????。McMurray JJ等人的发现证实了Aliskiren与ACEI或ARB
联用的好处，但是，至于Aliskiren对心衰远期发病率和死亡率的影响，以及Aliskiren与其他RASS阻滞剂联用的确切意义和机制，需待进一步的研究。 阿利克伦与肾脏保护与治疗
长期的高血压是肾功能损害的主要病因之一。RASS阻滞剂ACEI、ARB延缓高血压患者的肾功能恶化已经得到证实。作为RASS阻滞剂的新成员，Aliskiren在肾损害反面的作用亦受到重视。日本的Ito S等在新近的一项报告称：对于高血压伴肾功能不全的患者Aliskiren安全有效????。在糖尿病肾病的治疗上，许多文献报道Aliskiren可以很好的降低蛋白尿????????，而且其作用不依赖于降压作用。动物实验表明：Aliskiren可以通过缓解氧化应激而抑制肾小球炎症，减轻肾小球硬化????。提示其在高血压肾损害中的作用。Dhaun N等人报道了一例用选择性内皮素受体-A阻滞剂联合肾素抑制剂以治疗硬皮病肾危象(Scleroderma renal crisis ，SRC)的病例，结果显示，患者血压得到极好的控制，同时完全阻止了大量蛋白尿的产生????。预示着内皮素受体拮抗剂和肾素抑制剂可能为治疗SRC 提供了新的替代疗法。 最新进行的实验
目前的实验主要集中于进一步检验Aliskiren单用和联用在降压及保护和逆转各种靶器官损害方面的有效性和安全性：几项验证Aliskiren单用或者联用以治疗不同程度高血
压安全性和有效性的实验已经完成或正在进行????????；评估Aliskiren对急性冠脉综合征疗效的实验也已经完成????；目前完成了Aliskiren对心肌梗死后病人的安全性和有效性实验(ASPIRE)，其目的在于评估在适当的标准化治疗中加用Aliskiren保护心梗后左室重塑的安全性和有效性????，相信等结果公布后，对于Aliskiren的作用会有更明确的认识；以心血管和肾脏疾病为终点的针对2型糖尿病人的Aliskiren实验(ALTITUDE)????，评价在传统治疗上加用aliskiren是否能降低具有高危因素的2型糖尿病人的心血管和肾损害的发病率和死亡率。 结论和讨论
Aliskiren单用或者与其他降压药联用已被证实具有确切的降压效果，耐受性和安全性也得到肯定，动物实验和初步人体实验也显示Aliskiren在治疗糖尿病伴高血压和肾损害及保护和逆转靶器官损害方面有效果。正在进行的实验将进一步验证其降压和保护靶器官的作用。作为RASS阻滞剂家族的新成员，与其他RASS阻滞剂相比Aliskiren独特性受到重视：首先，因其能抑制PRA而有别于其他RASS阻滞剂。如果PRA是心血管独立危险因素的假说得到证实，那么将Aliskiren与其他RASS阻滞剂（ACEIs或ARBs）联用，将有利于保护靶器官；其次，Aliskiren能更完全的抑制RASS，其单用或与其他RASS阻滞剂（ACEIs或ARBs）
联用，在抑制RASS发面会发挥更强的大的作用，将有利于降压和保护靶器官，随着研究的深入，其效果会得到检验；最后，之前对RASS致病机制的认识主要以血管紧张素Ⅱ为中心，由于Aliskiren是从上游抑制整个RASS，因此肾素及下游所有血管紧张素活性肽段的生成均减少，随着研究的深入，我们自然会想到，是否会有其他血管紧张素活性肽段（如：Ang （1-7），AngIII, AngIV）或者RASS组分的其他受体（如：肾素受体，AT-3,AT-4）等也在高血压发生发展中起重要作用。从这些方面讲，Aliskiren不仅仅只是为我们补充了一个新的RASS抑制剂，而有可能加深我们对RASS的认识，甚至提供全新的高血压治疗方法。 参考文献
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URL:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00654875?term=Aliskiren&rank=1。 ????
Efficacy and Safety of the Combination Aliskiren (300 mg) and Hydrochlorothiazide (25mg) to Aliskiren (300mg) Monotherapy in Patients With Staged II Hypertension.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00705575?term=Aliskiren&rank=3 ????
Efficacy and Safety of Aliskiren and Valsartan Versus Placebo in Patients Stabilized Following an Acute Coronary Syndrome.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00409578?term=Aliskiren&rank=15.
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Safety and Efficacy of Aliskiren in Post Myocardial
Infarction Patients
（ASPIRE).URL:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00414609?term?aliskiren?and?heart?failure&rank?2.
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Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Aliskiren trial in type 2diabetes using cardio-renal endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. 2009;24(5):1663–1671.
Nephrol Dial Transplant.