合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。
1.基于配体的药物设计方法
合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。
1.1定量构效关系(3D-QSAR)
从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形
状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。
利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。主要方法为距离几何(Distance Geometry, DG)、分子形状分析(Molecular Shape Analysis, MSA)、比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)以及虚拟受体(Pseudo Receptor)方法。
在3D-QSAR中，CoMFA是目前应用最为广泛的方法，它采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化台物周围各种力场空间分布之间关系的模型。CoMFA是在不了解受体结构的情况下，通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境，比较它们与药物分子的生物活性定量关系，用以推测受体的某些性质，并可依次建立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。
1.2药效基团模型方法
药效基团模型方法是另一种重要的间接药物合理设计方法。所谓“药效团”是对一系列活性化合物具有的共同特征(包括特定的化学
基团、氢键基团、正负电荷基团和疏水基团等)。药效基团模型方法结合这些药效团信息，总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质，推测得到靶点物质信息，即得到虚拟受体模型，来设计新的配基分子。它主要被应用于先导化合物的发现。
2. 基于受体结构的药物设计
基于受体的合理药物设计是指一般应用由X_射线衍射、核磁共振或分子模拟(同源蛋白建模法等)提供的受体三维结构信息，来辅助寻找、设计能够与它发生相互作用并调节其功能的小分子化合物的过程。随着人类基因组计划的完成、蛋白组学迅猛发展，大量的疾病相关基因被发现，使得药物作用的受体生物大分子急剧增加，越来越多的三维结构被测定，有些具有重要药理作用的药物靶点的三维结构虽然目前还没有被测定，但他们的一级结构已被阐明，这时可以采用同源蛋白建模的方法建立其三维结构模型，从而进行直接药物设计。
在药物分子设计中，基于受体的合理药物设计占有极其重要的地位。计算机辅助药物设计成为合理药物设计中的重要工具。一般来说，在通过x_单晶衍射技术或多维NMR获得受体生物大分子结合部位的结构后，就可以采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，特别是静电场、疏水场、氢键作用位点等分布信息，然后再运用数据库搜寻或运用全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子结构，合成并测试这些分子的生物活性。
经过几轮循环，可发现新的先导化合物。基于受体结构的药物设
计包括活性位点分析法(Active Site Analysis)、数据库搜寻法(Database Searching)和全新药物设计。
2.1 活性位点分析方法
活性位点分析方法用来探测与生物大分子的活性具有较好作用的原子或基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或碎片，例如水或苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。这也说明活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关受体结合的信息对后面的全新药物设计、分子对接等都有很好的指导意义。
2.2数据库搜寻法
数据库搜寻法，又称计算机虚拟药物筛选(Drug Screeningin Silico)，是目前发展比较快的计算机辅助药物设计方法之一。它利用计算机人工智能的模式识别技术，把三维结构数据库中的小分子数据逐一与搜寻标准进行匹配，寻找符合特定性质和三维结构形状的小分子，从而发现合适的药物分子。目前数据库搜寻方法分为两类:一类是基于配体的，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物，主要的软件有Catalyst和Unity。另一类方法是基于受体结构的搜寻，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的几何形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与