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磁共振成像造影剂研究新进展
首都医科大学附属北京友谊医院（１０００５０） 马 强 靳二虎
磁共振成像（ＭＲＩ）是一种颇具潜力的诊断方法。早在１９４６年。Ｂｌｏｃｋ就使用顺磁性物质Ｆｅ（ＮＯ。）。缩短质子的弛豫时间。顺磁性物质作为磁共振造影剂用于动物实验是在１９７６年，１９８４年Ｃａｒｒ［¨首次采用Ｇｄ－ＤＴＰＡ进行人体脑肿瘤的增强显像研究。１９８７年Ｇｄ—ＤＴＰＡ作为ＭＲＩ对比剂正式被美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准，经大量药理和ｆ临床应用研究证明Ｇｄ－ＤＴＰＡ是一种安全、方便、增强效果良好的对比剂，可应用于全身所有器官和组织的检查［２］。本文就磁共振成像造影剂近年来的发展及分类作一综述。１细胞外对比剂
顺磁性金属离子（如钆）与配体（如ＤＴＰＡ、ＤＯＰＡ）鳌合构成一类细胞外分布的小相对分子质量对比剂。静脉内给药后，Ｇｄ－ＤＴＰＡ、ＤＡ—ＤＯＴＡ迅速从血管中弥散到细胞外或组织间隙。这类对比剂最广泛地应用于脑、乳腺、盆腔和骨骼肌肉系统［３］。２肝细胞特异性对比剂
这类对比剂由于其特殊的分子结构。因而能被肝细胞摄取。临床上，肝细胞特异性对比剂主要用于提高肝脏肿瘤的检出，对鉴别肿瘤是否为肝细胞来源也有较大价值。另外还有作者报道利用肝细胞特异性对比剂进行肝脏磁共振（ＭＲ）功能成像。根据分子结构及作用机制不同，肝细胞特异性对比剂可分为２类。 ２．１
肝胆对比剂：把顺磁性金属离子与配体鳌合制成经肝
胆系统排泄的肝胆专用对比剂可用于提高肝脏ＭＲ成像效果。目前应用于临床的对比剂包括Ｍｎ－ＤＰＤＰ、Ｇｄ—ＢＯＰ—ＴＡ和Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ，可在Ｔ１Ｗ１上使得肝脏显著强化Ｈ］。①钆鳌合物：Ｇｄ－ＤＴＰＡ是以钠盐或葡甲胺盐的形式用于临床。产生了渗透压偏高的问题，为改变这一情况并调节其体内分布，通过对ＤＴＰＡ结构修饰合成了许多ＤＴＰＡ衍生物作为配体，如非离子型的衍生物钆喷酸二酰甲胺（Ｇｃｌ－【）ＴＰＡ－ＢＭＡ）已进入临床应用。此外，螫合剂四氮十二环四乙酸（ＤＯＴＡ）和羟丙基四氮十二环三乙酸
（Ｈｐ－Ｄ０３Ａ）与Ｇｄ”形成大环配体螯合物也已进入临床。Ｇｄ—ＤＴＰＡ主要用于中枢神经系统的磁共振成像，但对某砦器官造影不够理想。顺磁性配合物可借助多糖、多肽、生物大分子、脂质体的特殊性质靶向于特定组织。Ｋａｂａｌｋａ等在脂质体水相中包封水溶性金属螯合物。在脂质体双分子层包入金属螯合物脂溶性衍生物，这种方法打破了Ｇｄ－ＤＴＰＡ用于中枢神经系统的局限。将配体ＤＴＰＡ的结构改造，在该分子两端引入对肝细胞表面去唾酸糖蛋白受体有靶向识别作用的胁半乳糖基团。制备非离子型肝靶向的ＭＲＩ造影剂，在家兔的磁共振成像实验中表明，该造影剂具有肝靶向。顺磁性金属Ｍｎ”与聚酯型大分子胺羧配体形成的电 万方数据
中性大分子配合物，用生理盐水配成浓度为０．２ｍｏｌ／Ｌ的溶液，用于大白鼠肝部ＭＲｌ造影，３５ｍｉｎ后成像强度是未使用造影剂１３０％。聚乙二醇（ＰＥＧ）具有良好的生物相容性，由其制得的大分子配合物Ｇｄ—ＤＴＰＡ－ＰＥＧ，不仅弛豫率高并可作为血池造影剂，能准确诊断肺血栓。含有顺磁性Ｆｅ３＋的硫酸软骨素铁胶体（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎｓｕｌｆａｔｅ ｉｒｏｎ
ｃｏｌｌｏｉｄ）
也是一种有潜力的肝靶向造影剂，静脉滴注后迅速被肝脏网状内皮系统吞噬，能有效地缩短Ｔ２，德国先令公司生产的马根维显（ｍａｇｎｅｖｉｓｔ）也属此类产品。钆与芳香环的鳌合物有较高的亲脂性，能被肝细胞摄取并经胆汁排泄。对比剂分子进入肝细胞后，与细胞内的蛋白质相互作用，使组织的Ｔ１值缩短¨］。属于此类的对比剂有：先灵公司的Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ和博莱克公司的Ｇｄ—ＢＯＰＴＡ（莫迪司）等。推荐使用剂量为每千克体质量０．１ｍｍｏｌ，有很高的安全性。莫迪司已经进入国内市场，这种对比剂既可作为细胞外液对比剂进行动态增强扫描，注射４０～１２０ｒａｉｎ扫描有可获得肝细胞特异性信息，还可进行排泌法ＭＲ胆管成像。Ｇｄ—ＢＯＰＴＡ的主要生化特性与非特异性细胞外间隙对比剂（如Ｇｄ—ＤＴＰＡ）相似，但代谢途径和弛豫率与其他非特异性细胞外间隙对比剂不同，在含有生物大分子的溶液中（如小牛血清蛋白和人血浆），Ｔ１弛豫率约为Ｇ小ＤＴＰＡ的２倍，这主要因为Ｇｄ－ＢＯＰＴＡ与上述的生物大分子作用降低了钆分子的共振频率，因此，增加了弛豫率。动物实验表明，较低剂量的Ｇｄ—ＢＯＰＴＡ即可明显增加弛豫率，并可达到理想的强化效果。安全性方面，Ｇｄ－ＢＯＰＴＡ对机体内在功能影响极小。②锰鳌合物：主要是奈科明公司生产的Ｍｎ—ＤＰＤＰ，商品名为泰乐影，是锰福地匹三钠的简称，其活性成分为Ｍｎ ｄｉｐｙｒｉｄｏｘｙｌ
ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，即金属元素锰与２
个链状连接的吡多醛一５，．磷酸的鳌合物。Ｍｎ”是一种过渡元素，具有较强的顺磁性，能有效地缩短组织的Ｔ１时间［５］，但游离Ｍｎ２＋具有毒性。为了既减少Ｍｎ”的毒性，又能保持其顺磁性。就必须使血中游离Ｍｎ”尽量少，而使Ｍｎ２＋呈结合状态。与配体ＤＰＤＰ鳌合后即Ｍ卅ＤＰＤＰ。该对比剂不良反应较明显，可引起恶心、呕吐、血压升高等，实验证明高剂量使用时可引起胎儿畸形，因而不能用于孕妇。２．２肝细胞受体对比剂：该对比剂的核心成分为较小超顺磁性氧化铁颗粒，表面用阿拉伯半乳聚糖（ａｒａｂｉｎｏｇａｌａｃｔａｎ）或无唾液酸基胎球蛋白（ａｓｉａｌｏｆｅｔｕｉｎ）等进行包裹，可通过肝细胞表面的无唾液酸基糖蛋白受体转运到肝细胞内，进入肝细胞后，在肝细胞的微粒体内分解出氧化铁颗粒。产生很强的短Ｔ２效应。该类产品的代表是Ｇｕｅｒｂｅｔ公司的ＡＧ－ＵＳＰＩ（）或ＢＭＳｌ８０５５０以及用阿拉伯半乳糖包裹单晶氧化铁超小化合物（ＡＧ－ＭＩＯＮ）以受体方式传递进入细胞 山西医药杂志２００９年１０月第３８卷第１０期上半月ＳｈａｎｘｉＭｅｄＪ。Ｏｃｔｏｂｅｒ２００９，Ｖ０１．３８．Ｎｏ．１０ｔｈｅＦｉｒｓｔ ?９２５?
的方式被肝细胞吸收。阿拉伯半乳聚糖（一种多糖）或者无唾液酸基的胎球蛋白（一种去唾液酸基的糖蛋白）是能与肝血窦的肝细胞表面存在的无唾液酸基糖蛋白受体（ａｓｉａｌｏ－ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｉｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ）结合的配合体。这些受体配合体复
合物进入细胞后，配合体在细胞的分解微粒体内降解，而受体则被分选送回胞质膜重新应用。由于氧化铁颗粒是由肝细胞直接摄入而不是依赖库普弗细胞，所以受体性对比剂较网状内皮系统性对比剂肝脏摄入的氧化铁颗粒更多，分布更均匀，减少肝实质信号的作用更强【６］。 ３网状内皮系统对比剂
超顺磁性氧化铁为典型的微粒对比剂，直径为３０～ ５０００
ｎｍ的颗粒。从血液中清除主要由肝脏的肝、脾的网
状内皮系统进行。因此可以作为以网状内皮系统为靶器官的对比剂应用于肝，脾和淋巴结成像＂］。目前使用最多的Ｆｅｒｕｍｏｘｉｄｅｓ（ＡＭＩ－－２５）（Ｇｕｅｒｂｅｔ生产）就是用葡萄糖包裹的氧化铁晶体。按微粒的大小可分为超顺磁性氧化铁颗粒（ＳＰＩＯ）和超小氧化铁颗粒（ＵＳＰＩＯ）。ＳＰＩＯ基本上显示Ｔ２效应（信号丢失），ＵＳＰＩＯ则有明确的Ｔ１缩短效应（Ｔ１ｗＩ上信号强度增加）。此外，ＵＳＰＩＯ化合物在血液中的半衰期较长（超过３００ｍｉｎ）。可作为一种血池对比剂。由于该颗粒大小的物质主要经
网状内皮系统清除，因而，静脉注射该类对比剂进入肝脏及脾脏的网状内皮细胞，产生短Ｔ２效应，在肝脏库普弗细胞可摄取对比剂颗粒。由于正常肝脏存在库普弗细胞，而肿瘤内一般无或少含库普弗细胞，因而，对比剂能够增加肿瘤与肝脏实质之间的对比。从而提高肝脏肿瘤的检出率。这种新型化合物还可用于组织灌注成像和ＭＲ血管成像。Ｆｅｒｕｍｏｘｉｄｅｓ是安全的对比剂，无严重的不良反应。
４口服胃肠道对比剂
一般根据其改变肠腔信号强度的特点，ＭＲＩ口服胃肠道对比剂分为阳性对比剂和阴性对比剂。由于某些对比剂的阳性或阴性对比效果会随脉冲序列（Ｔ１或Ｔ２）的改变而变化，因而出现了“双相对比剂”的概念。
４．１阳性对比剂：阳性对比剂包括某些可提高肠道信号强度的食物或液体食物、油、脂肪以及与肠内容易混合的顺磁性物质等【８］。德国先灵公司生产的胃肠道马根维显（Ｍａｇ—
ｎｅｖｉｓｔＥｎｔｅｒａｌ。ＳｃｈｅｒｉｎｇＡ Ｇ公司，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）就是最 早期商品化的ＭＲＩ胃肠道口服阳性对比剂之一。
４．２阴性对比剂：阴性对比剂包括氟化物、气体、钡剂、氧化铁颗粒及高浓度的顺磁性物质等。气体和钡剂可以像Ｘ线钡灌肠检查时那样注入直肠，造成肠腔信号降低。但应用较为繁复，患者耐受性差。国外可见报道的阴性ＭＲＩ口服对比剂产品有全氟溴辛烷（Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔｙｌｂｒｏｍｉｄｅ，Ｉｍａ—ｇｅｎｔＧＩ公司）．为氟化物，氟可以取代质子，消除氢质子产生的ＭＲ信号，造成无信号（ｐｒｏｔｏｎｖｏｉｄ），且其致密低张，可快速越过肠内容进入小肠，３０ｍｉｎ到达结肠，对比效果明显；顺磁性的氧化铁（ＦｅｚＯ。、ＦｅａＯ。）晶体颗粒．商品名
Ｌｕｍｉｒｅｍ（ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＧｕｅｒｂｅｔ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ），为１０ｎｍ 万方数据
直径的氧化铁晶体包以一层无活性无毒性的硅氧烷，踌止铁被吸收及颗粒聚合；超顺磁性铁氧体晶体，商品名Ａｂ—ｄｏｓｃａｎｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ公司。Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ）等。这些铁颗粒主要是通过降低肠道内容物Ｔ２弛豫时间来降低肠道信号强度，对比效果明显，不良反应较轻［９ｊ。
４．３双相对比剂：即为某种可以在不同脉冲序列上产生不同对比效果（阳性对比和阴性对比）的ＭＲＩ对比剂。如枸橼酸铁铵制剂（ｆｅｒｒｉｃａｍｍｏｎｉｕｍｃｉｔｒａｔｅ，ＦＡＣ）和氯化锰制剂（商品名为Ｌｕｍｅｎ Ｈａｎｃｅ，ＢｒａｃｃｏＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｃ公司，
Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）等均属于这类对比剂，可在Ｔ１加权像上提高肠腔的信号。在Ｔ２加权像上降低肠腔信号，口服ＦＡＣ后，胃肠道信号在Ｔ１加权像上增高，在Ｔ２加权像上信号降低，肠腔显示更清晰，尤其是胃、十二指肠，因而易与其他结构区分，能明显增加诊断胃、十二指肠和胰腺的准确度和特异性，对胃部的敏感度有明显的改善。ＦＡＣ作为阴性对比剂应用于ＭＲＣＰ时。胃十二指肠腔内液体造成的背景信号得到明显抑制，相应地突出了胰胆管树的显像效果，病变造成的胰胆管形态改变如梗阻段长度、梗阻断端形态等细节显示更加清晰【ｌ“。
５分子影像学对比剂的研究
磁共振成像分子水平的ＭＲ成像是建立在传统成像技术基础上，以特殊分子作为成像对象，其根本宗旨是将非特异性物理成像转为特异性分子成像［１“。ＭＲ分子成像的优势在于它的高分辨力，同时可获得三维解剖结构及生理信息，这些正是核医学、光学成像的缺点。 ５．１
超顺磁性探针：主要包括超顺磁性氧化铁颗粒
（ＳＰｌ０）、超微型超顺磁性氧化铁颗粒（ＵＳＰｌ０）和单晶体氧化铁颗粒（ＭＩＯＮ）等。ＳＰＩＯ直径４０～４００ａｍ，由Ｆｅ３０４和Ｆｅ。０。组成，外包碳氧葡聚搪，其氧化铁核心由若干个单晶体构成。ＵＳＰＩＯ最大直径不超过３０ｎｍ。超顺磁性氧化铁的颗粒大小对其进入网状内皮系统的部位有较大影响，一般直径较大的ＳＰＩＯ主要为肝、脾的网状内皮系统所摄入，而ＵＳＰＩＯ颗粒小。主要进入淋巴结组织及骨髓组织中。Ｍｅｔｚ等（１２’研究结果表明ＳＰＩｏ颗粒的血中清除率太快，不适合作为标记组织血管特征的探针。而ＵＳＰＩＯ的半衰期较长（１～３ｈ）．增强效果明显，适合作为分子探针。ＵＳＰＩＯ中的ＦｅｒｕｇｌｏｓｅＣｌａｒｉｓｃａｒ是第１个用于乳腺ＭＲ临床试验的大分子对比剂。ＭＩＯＮ的核心是单晶氧化铁，直 径为５ｎｍ．外围被数个纳米厚度的右旋糖苷包裹。Ｍ１０Ｎ
颗粒的整个大小与一些蛋白分子相近。由于ＭＩＯＮ具有良好的生物学相容性，易于跨膜转运、合成、纯化和筛选工艺比较成熟及对ＭＲＩ弛豫的影响已被研究清楚等优点，Ｍ１０Ｎ被广泛应用于分子成像中。
５．２报告基因系统：①酪氨酸酶一黑色素系统：在酪氨酸酶～黑色素系统中．酪氨酸酶是催化合成黑色索的关键酶，黑色素能与铁高效结合，使ＭＲ的Ｔ１弛豫时间缩短。ＴｌｗＩ信号提高。Ｓｏｓｎｏｖｉｋ等ｆ１３］的研究表明，ＭＲ信号的改变可反映酪氨酸酶基因的转移与表达情况。②Ｂ－半乳糖
?９２６?山西医药杂志２００９年】Ｏ月第３８卷第１０期上半月ＳｈａｎｘｉＭｅｄＪ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２００９，Ｖ０１．３８，Ｎｏ．１０ｔｈｅＦｉｒｓｔ
苷酶系统：钆螯合物是一种常规使用的ＭＲ对比剂。Ｌｏｕｉｅ等¨４１在实验中发现ｐ半乳糖可以阻断钆螯合物内部水的结合位点（阻断率约为４０％），８－半乳糖与钆螯合物形成的结合物会使ＭＲ的弛豫降低；但应用ｐ半乳糖苷酶水解ｐ半乳糖与钆螫合物形成的结合物后，钆螯合物又能被重新
释放出来，使弛豫率恢复。如此，用ＭＲ监测Ｂ－半乳糖苷酶水解反应前后弛豫率的变化可以检测细胞内争半乳糖苷酶的活性从而用于疾病的诊断。③转铁蛋白受体（ＴｆＲ）：ＴｆＲ主要分布于肝细胞、十二指肠黏膜细胞、表皮基底细胞、睾丸细精管，胰岛Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ细胞、胎盘绒毛膜和体滋养层以及骨髓早期红细胞等，其主要功能是实现铁（Ｆｅ）自细胞外向细胞内的转运。脑组织内Ｆｅ、Ｔｆ和Ｔ｛Ｒ的分布、转运和表达与脑外组织有很大差别，脑组织变性疾病的发生、发展与脑内Ｆｅ的异常增高有很大关系，因此了解脑组织Ｆｅ的分布和含量对于此类疾病的诊断有很大价值Ⅲ】。 ６脂质体对比剂
脂质体是具有类似生物膜结构的磷脂双分子层微球，其组成主要是各种脂质和脂质混合物（如磷脂、胆固醇）等。在特定条件下，磷脂分子中极性头部与极性头部相结合，非极性尾部与非极性尾部相结合，从而形成一个稳定的双分子层结构。而胆固醇在膜中主要起着改变纯磷脂层性质的作用，调节膜结构“流动性”的作用。
在脂质体制备或通过脂质体膜修饰的过程中，将螯合金属的活性基团（如ＤＴＰＡ）与脂质膜中疏水或亲水基团结合，依据结合的部位不同，可将脂质体对比剂分为２种：金属基团（Ｇｄ或Ｍｎ）与特定的螯合物结合，然后与脂质体双分子层的亲水基团结合，对比剂包封于脂质体膜内；螯合物经过疏水基团的化学修饰，通过疏水基团将对比剂结合于脂质体表面。
根据脂质体包被对比剂种类的不同，可制备出阳性（如含Ｇｄ、Ｍｎ类）或阴性（如ＳＰＩＯ）ＭＲ对比剂。进入机体内
的脂质体对比剂被分为被动靶向和主动靶向性２种，前者指静脉注射后在体内某些组织或器官内自然聚集（主要被富含网状内皮细胞的肝脾摄取）；后者是通过在脂质体表面装配特异性归巢装置，使其靶向到特异性组织，或是通过改变脂质双层的磷脂组成，使脂质体在某些物理条件下不稳定，从而在特定的靶器官释放出对比剂［１“。 参考文献 １
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