《药物合成技术》

习 题 集

适用于制药技术类专业

河北化工医药职业技术学院二00六年七月

李丽娟1

第一章 概论

一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？

二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。

四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。

五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？

第二章 卤化技术（Halogenation Reaction）

一、简答下列问题

1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？

3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，Br2和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。

4.比较X2、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？ 5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis酸能够催化该反应？

6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？

7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX、SOCl2、PCl3、PCl5）各有何特点，它们的使用范围如何？

二、完成下列反应

1.CH3CH3CCHCH3Ca(OCl)2/AcOH/H2O 2.3.Ph2CHCH2CH2OHCH3PBr3 SO2ClCl2/AIBN

2

4OH48%HBr CH35.CH3Fe/Br2

CH3COOH6.I2/CaO?THF/MeOHOAcOKMe2CO

三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。

1.(CH3)2CCHCH3(CH3)2CCHCH2Br

2.3.CH3CHCHCOOHCH3CHCHCOCl

HOCH2(CH2)4CH2OHICH2(CH2)4CH2I

O4.CH3CCH2CH2CO2HCH3OCCH2CHCOBrBr

5.CH3CHCHCO2CH3BrCH2CHCHCO2CH3

6. OCH2CH2OHCH2CH2OHOCH2CH2ClCH2CH2Cl

7.OCH3CH2OHCH2ClOCH3Br

CH3CH(CH2)8COOH8.CH2CH(CH2)8COOHBrCH2(CH2)9COOH

3

9.CH3CH2C(COOC2H5)NHCOCH3NO2CH2BrCH2C(COOC2H5)NHCOCH3NO2CH2N(CH2CH2OH)2CH2C(COOC2H5)NHCOCH3NO2CH2N(CH2CH2Cl)2CH2C(COOC2H5)NHCOCH3CH2N(CH2CH2Cl)2CH2CHCOOHNH2NO2NO2(抗肿瘤药消卡芥)

C2H5OC2H5O10.CH3(CH2)5CHCCH3CH3(CH2)5CHCCH2BrC2H5OCH3(CH2)5CHCOH11.CH3(CH2)4CH2OHCH3(CH2)4CH2Cl（构型反转）CH3(CH2)4CH2Cl（构型保持）

OC2H5

O12.C2H5Br

四、分析讨论

1．试预测下列各烯烃溴化（Br2/CCl4）的活性顺序。

1)CH2CH22)CH3CHCH25)CH2CHCN

3)(CH3)2C6)HOOCCH2CHCHCOOH4)(CH3)2CC(CH3)22．在乙胺嘧啶中间体对氯氯苄的制备中，有如下两条路线，各有何特点？试讨论其优缺点。

1)CH3ClCH3ClCH2Cl

4

2)H2N

CH3CH3N2ClCH3ClClCH2Cl

3．以下是三种制备溴乙烷的方法，其中哪种适合工业生产，哪种适合实验室制备？

CH2CH3CH3C2H5BrCH3CH2OH

CH24．在氯霉素生产过程中，对-硝基-α-溴代苯乙酮的制备时， （1）反应有无催化剂？若有，属于哪种催化剂？

（2）将对硝基苯乙酮与溶于氯苯中,加热至24-25℃，滴加少量溴，当有HBr生成并使反应液变色则可继续加溴，否则需升温至50℃直至反应开始方可继续滴加溴，为什么？

（3）反应毕开大真空排净溴化氢，反应过程中溴化氢也不断移走，是不是移得越净越有利于反应？为什么？ （4）生产过程中，影响因素有哪些？

第三章 烷基化技术

(Hydrocarbylation Reaction ,Alkylation)

一、解释概念及简答

1．常用的烃化剂有哪些？进行甲基化及乙基化时，应选择哪些烃化剂？引入较大烃基时应选用哪些烃化剂？

2．什么叫相转移催化反应？其原理是什么？采用相转移催化技术有什么优点？

3．利用Gabriel反应与Delepine反应制备伯胺时，有什么相同与不同点？ 4．什么是羟乙基化反应？在药物合成中有什么特别的意义？

5．进行F-C烃化反应时，芳香族化合物结构、卤代烃对反应有何影响？常用哪些催化剂？如何选择合适的催化剂。

5

6．若在活性亚甲基上引入两个烃基，应如何选择原料和操作方法？并解释原因。

二、利用Williamson法制混合醚时，应合理选择起始原料及烃化试剂，试设计下列产品的合成方法，并说明原因，掌握其中的规律。

CH3OCH31.CH3CHOC2H52.3.C2H5O

4.O2NOC2H55.HOCH2OC2H5

三、完成下列反应

CH2CHCH21.OHClCH2CH2NEt2NaOHOCH3

Cl2.H2NCH(CH2)NEt2PhOHNCH3

3.PhNHEt2SO4/NaOHONHO

OHCCHBr4.EtOH/K2CO3HO

CH2COCH35.TEBA/PhH/50%NaOHBrCH2CH2Br

CH3CHCH36

OCH2CHCH26.OH2NCH(CH3)2H

OCN KCODHCHOH2/RaneyNiNH2NH2CH3COCH37.CH3CH2CH2BrDMFABH2/RaneyNiE

O8.9.H2NCNHHCHO/H2/RaneyNi/CH3OH

H3CSO2OCH2CH2OC6H5C2H5ONaH2C(COOC2H5)2

10.CH(COOC2H5)2C2H5Br/C2H5ONa OHHO11.过量(CH3)2SO4COOCH3OHCH3I/K2CO3

O12.COOEtEtONa/EtOH/CH3IEtONa/EtOH?回流

O13.OCH2CH2NH2CHOOCH3H/RaneyNi2OCH3

7

H3C14.H3CNPh15.NH2HCHO/H2/H2O/RaneyNiO

NHHCHO/H2/PdOCH3CCH2

四、为下列反应选择适当的原料、试剂和条件，并说明依据。

CH31.()(O2.OCH33.ClClClNH2COOHClCH3)OH()CH3CH2OCCH3CH3

OOCH3O

ClCOOHNH

4.H2C(COOC2H5)2()()(CH3)2CHCH2CH2C2H5C(COOC2H5)2

五、利用所给的原料，综合所学知识合成下列产品

1．以甲苯、环氧乙烷、二乙胺为主要原料，选择适当的试剂和条件合成局麻药盐酸普鲁卡因。

H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 HCl

2．以乙苯为主要原料，选择适当的试剂和条件合成氯霉素中间体 对硝基-α-胺基苯乙酮盐酸盐。

8

O2NCOCH2NH2HCl

3．以对硝基甲苯、乙酰胺基丙二酸二乙酯、环氧乙烷为主要原料选择适当的试剂和条件合成抗肿瘤药消卡芥。

CH2N(CH2CH2Cl)2CH2CHCOOHNH2NO2

六、设计下列化合物的最佳合成路线（要求用简单、易得的起始原料）

OCH3CH3OOCH3HO1.CONCH2CH2NEt2CH3(以COOHOHOH为起始原料）

CH32.OCH2CHCH3CH3NH23.COOEt2COOEt2

CN5CCHCH2N(CH3)2CH3iC5H124.EtC(COOEt2)2

第四章 酰化技术(Acylation Reaction)

一、回答下列问题

1．何为酰化反应？常用的酰化剂有哪些？它们的酰化能力、应用范围以及在使用上有何异同？

2．羧酸和醇的酯化反应有何特点？加速反应和提高收率都有哪些方法？总结酯化反应的其他方法，并用实例加以说明。

9

3．羧酸法酯化反应常用的催化剂有哪些？各有何特点？为什么叔醇和酚不宜用羧酸作酰化剂？要酰化酚类应用哪些方法？

4．何为活性酯、活性酸酐？它们的结构各有什么特点？在O、N、C的酰化中有哪些应用？

5．胺类化合物的酰化活性一般有什么规律？

6．在Friedel-Crafts酰化反应中，酰化剂的结构、被酰化物的结构、催化剂、溶剂这些因素对反应有何影响？并举例说明问题。

7．为什么用酰氯进行氧酰化和氮酰化时，反应中要加碱？用哪些碱？这些反应在操作上有哪些特点？ 二、完成下列反应

CO2EtCHCO2EtNHNH2EtONa,EtOH

1 CH3CH32 OAlCl3OCH3O?PdC/H2/AcOH?PPA

OCOCOClAlCL33 ?PPA?

CH34 ONO2AlCl3OO?PPA?

CH2CH2COCl5 AlCl3/AlCl3S

10

HO6 Ph2CCOOEtEtONa?CH3BrOHNCH3

NHCOCH3OPy7 OO

HN8 Ac2OS

COOCH3CH9 HOCH2CH2NET23ONaO

CHCOClCH310 NH2SCH3NaOHCOOH5~0ONCOOH

HOCH11 2CH2HOCHNDMF/POCl32CH2

OHZnCl12 CH3(CH2)4COOH2OH

13 O2NCOOHHOCH2CH2N(CH3)xyl2 OCH3COCl14 AlCl3H3CO

11

CH3NH215 ClCH2COClCH3AcOH/AcONa

三、给下列反应选择合适的条件

1

NH2COOHNHCOHO2 HOCOOHEtOHHOHOCOOEtHOHO

3 Et2OOCCOOEt2tBuOHtBuOOCOOCtEtOHCOOCOOBuOH4

OAcO(81%)

O5 Ph3CNHCHOCOHHNSCH3CH3COOCH2PhPh3CNHOSNCH3CH3(67%)COOCH2Ph 四、讨论及回答问题

1．下述反应可采用（1）加催化量的硫酸加热回流；（2）用甲苯带水，两种方法哪种优先？为什么？

CH3(CH2)4CO2H 2．讨论活性

HOCH3CH3(CH2)4CO2CH3H2O（1） 酰化剂

12

HOCOOH,O2NCOOH,CH3CH3CHCOOHCH3CH2COOH,HCOOH

（2） 被酰化物

3．在利尿药氯噻酮的中间体对氯苯甲酰苯甲酸的制备中，为什么1mol的邻苯二甲酸酐要用2.4mol的AlCl3为催化剂？若付—克酰化反应中用酰氯为酰化剂，催化剂AlCl3的用量如何？反应结束后，产物如何从反应液中分离？

OCCO ClAlCl370~80 COCCl

OCOOH

4．氯霉素生产中，对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮制备时， （1）何为酰化剂？

（2）除加酰化剂外，还加哪种试剂？加料顺序如何？为什么？ （3）此反应的主要副反应有哪些？生产上是如何避免的？ （4）检测弱点的方法是什么？此方法的基本原理是什么？

（5）生产过程影响该反应的因素有哪些？生产中应如何控制反应条件？ 5．结合头孢拉定的生产过程，说明混合酸酐不制备方法、特点及应用中的注意事项。

6．半合成青霉素和半合成头孢菌素的制备方法有哪些？简要说明各方法的特点。

五、以下列所给的的物质为主要原料，加上适当的试剂和条件，合成下列产物

1．由甲苯合成（A）、（B）

2．由水杨酸、对硝基苯酚合成解热镇痛药（C）

3．环氧乙烷、甲胺（CH3NH2）、甲苯合成镇痛药盐酸派替啶（D） 4．环氧乙烷、四氢呋喃、苯乙腈合成止咳药咳必清（E）

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NO2CH3CH3OCH3OAcCO(A)CH3N(D)C6H5HCl(E)COO(B)C6H5NHAcO(C)COOCH2CH2OCH2CH2N(C2H5)COOC2H5

第五章 缩合反应（Condensation Reaction）

一、什么叫缩合反应？缩合反应在药物合成中有哪些方面的应用？

二、以丙酮用氢氧化钡（或醇盐）作催化剂的缩合为例，说明其发生羟醛缩

合反应的机理。

三、氯霉素生产过程中，对硝基―α―乙酰氨基―β―羟基苯丙酮制备时， 1．反应的催化剂是什么？为何不能用其他的碱作催化剂？ 2．本反应的主要副反应是什么？生产上是如何避免的？ 3．影响该反应的因素有哪些？ 4．生产中操作有哪些注意事项？ 四、写出下列反应的主要产物。

14

15

16

五、以指定原料为主合成下列各物质。

3.CHO ,CH3COCH3 ,CH3NO2CHCH2COCH3CH2NO2

OH4.COCH3 , HCHO ,ClCCH2CH2NHCl

（盐酸苯海索）

5.OH,C4H9BrC4H9OCH2CH2NHCl

（局麻药盐酸达克罗宁中间体）

第六章 氧化反应(Oxidation Reaction)

一、什么是氧化反应（广义的和狭义的）？按反应特点氧化反应可分为哪几类？各举例说明。

二、选用高锰酸钾做氧化剂时，常在什么条件下进行反应？为什么？ 三、什么是欧芬脑尔（Oppenauer）氧化反应？该反应为什么要在无水条件下进行？在甾体药物的合成中，欧芬脑尔氧化反应的最大特点是什么 ？

四、有机过氧酸在制备和使用时应注意什么（可查阅相关资料）? 六、什么是生物氧化？生物氧化的特点和关键各是什么？举一生物氧化的

生产实例。

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六、氯霉素生产过程中，对硝基乙苯氧化时，

1、主要的副产物是什么？生产中是采取何种方式控制副产物的？ 2、何为催化剂和氧化剂？是如何进行催化剂选择的？ 3、反应是放热还是吸热？生产过程中是如何进行温度控制的？

七、维生素C常用哪两种生产工艺？两种工艺的氧化方法有何不同？说明各中氧化方法的特点。

八、为下列反应选择合适的氧化剂和条件。

OOH3CH3CO．H3CCH3H3CCH3

CH3CH3CH CHOCH COOH2．H3COH3CO

CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2COOH3．

CH3CH34．CH3CHO

OHOHC CHC CH5．HOO

OHOH6．HOO

OCH3OCH3H3COOCH3H3COOCH37．CONHNH2CHO

8．

O2NS SNO2O2NSO2Cl

18

1

九、写出下列反应的主要产物

CH3CrO3,Ac2O,H2SO45 10oCH2O , H+1．CH3OHOH

MnO ,CHCOCH2．CH CH2CH2CHCH323325oC (CH2)7CH3KMnO4 ,NaOH3．

CHCrO33 ,HOAc ,H2ONa2Cr2O7 ,H2O4．250 o C,高 压 5．

CH CH CHCrO2OHr.t.3 ,Py OCH2CH CH2Pb(OAc)OHOH46．O

7．

CH2NSeO2 CH2CH3SeO28． 9．

C6H5COCH2BrDMSOr.t. CHOAg2O ,NaCN ,THF ,H2O10．

25oC

第七章 还原反应(Reduction Reaction)一、名词解释

1．还原反应 2．化学还原 3．催化氢化 4．克莱门森还原 5．黄鸣龙反应 6．多相催化氢化 7．均相催化氢化

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二、化学还原剂分哪几类？各举1-2个例子。 三、影响多相催化氢化的主要因素有哪些？

四、使用Raney Ni、铂催化剂和钯催化剂时对介质的酸碱度有什么要求？试写出它们的应用范围。

七、写出Raney Ni的制备原理。

八、硝基苯在不同条件下催化氢化可制备哪些产品。 九、氯霉素生产过程中，“混旋氨基物”的制备时， 1、采用何种还原剂？有何特点？

2、水分和异丙醇的用量各有何影响？为什么？ 3、还原剂在生产中是如何处理的？ 4、影响此还原反应的因素有哪些？ 5、生产过程中注意事项有哪些？

十、选取最适当的试剂及反应条件填在括号内。

NH2NO2( )1.NO2NO2

A. Fe,HCl B. Zn-Hg ,HCl C. Na2S

NO2CHO( )NH2CH2OH2. A. Zn ,HOAc B. 异丙醇铝，异丙醇 C. H2 ,Raney Ni

3.

n-BuONO2( )n-BuONH2A. Fe,HCl B. NaBH4 ,EtOH C. Na2S ,S ,136-138oC ,16h O2N N NOH( )H2NN NOH

4.

A. Zn ,HOAc B.Na2S2O4 ,NaOH C. Na2SOHC CH5.O

OHC CH( )HOA. KBH4 ,EtOH ,回流 B.Zn-Hg ,HCl , 回流 C. H2 ,Raney Ni

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6.

H3CNO2( )OH CNH2A. Zn ,HCl B. Zn ,HOAc ,CrO3 C. Na2S2 ,H2O

7.

N CCOOCH3( )H2N CH2COOCH3A. H2 ,Raney Ni ,NH3-MeOH B. LiAlH4-THF C. H2 ,Raney Ni

CH(CH3)28.( )CH(CH3)2

A. Li ,NH3 ,EtOH ,Et2O B. LiAlH4-THF C. H十一、写出下列反应的主产物。

COOH1.Fe ,HCl90-106oC ,1h

NO(80%)2

NO2CH32.Fe ,HClCH 90oC ,2h 3(75%)

OCl3.Ph CZn ,NaOH110-125oC ,8h (90%)

4.H3CNNNOZn ,HOAc30-40oC ,1.5h

5.CHNa3CH2 C C CH2CH3NH3 CONH CH CH2 CH2COOHCOOH(NH4)2S6.PH 6-7

NO2

NO7.NNa2S2O4 ,NaOH

HSNNH42 C ,4ho2

COOH8.LiAlH4

COOH

CH3O9.H3CC CHNaBH4 ,NaOH

3

2 ,Pd-C

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Zn-Hg ,HCl10.

C6H5COCH3OCH3OCH3NO2PhKBH4NH3 ,Ni ,H2

11.

H2 ,Pd ,EtOHo25 C ,0.3MPa

12.C CH2CH2NH2OHH2 ,HCHORaney ,NiC17H21NO

13.

CH3NH2OCHOH2 ,Raney NiC6H9NO

Zn-Hg ,HClLiAlH414.

C6H5COCH2CH2COOHNaBH4B2H6 ,THF

十二、以指定的原料为主合成下列物质。

NH21. Ph-NO2 ,SO3NaNH2NH2N NN NSO3NaSO3Na

2. PhOH(HO提 示 ： HONHCOCH3NH2HOAcHONHOAc)

CO2HOH3.CH3OCH3

第八章 重排反应(Rearrangement Reaction)

一、什么叫重排反应？重排反应有哪几种分类方法？按照不同的分类方法各

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有哪些类型？

二、预测下列重排的主产物，并注明反应名称。

1.C6H53CHCNPCl3OH

2mol/L NaOH2.OO

CH33.CNOHHOCH3

NO2Br2/NaOH4.O2NCONH2R

OHOH5.CCHCH3CH3

6.(C2H5)NaOCl/NaOH2NCH2CH2CONH27.CH2CONH2NaOBr/NaOHCH2CONH2

8.C6H5COCH2N(CH3)2NaOHCH2C6H5

CH39.NaNH2/NH3CH3

CH2N(CH3)3X

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CH3CO10.AcOPOCl3/Py/PhHNH2OH/HCl/EtOH回流??HCl/H2OCH2OCH2Ph11.OHO12.CH313.OHCHBrPh

CF3CO3H/CH2Cl2

CH2NH2NaNO2/H

AgNO3/Et2O三、以所给原料为主，合成下列产物

1.OCHOOOCO2HOH

C第九章 基团保护在药物合成中的应用

1．在什么情况下需要进行基团的保护，基团保护的含义是什么？对理想保护基的基本要求有哪些？

2.常用的醇、酚羟基的保护方法有哪些？举2—3例说明其应用。 3.常用的氨基的保护方法有哪些？举例说明其应用。

4.常用的羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法有哪些？举例说明其应用。

5.常用的醛、酮羰基的保护方法有哪些？各大类举一例说明其应用。 6.在头孢拉定的生产中是对什么基团进行了保护？为什么要保护？

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