适宜的用法与用量。为达到以上总体目标，需要设计一系列的临床试验， 而每一个临床试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法 等细节均应在试验方案中予以明确。

临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清

晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对 数据进行分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相 应的信息。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明 有效性的正式依据。

临床试验的后期，需要经过确证性试验为评价药物的有效性和安全性

提供有力证据。确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对 照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。因此，对涉及药物有效性 和安全性的每一个关键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回答。

（二）观察指标

观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目。统 计学中常将观察指标称为变量。观察指标分为测量指标和分类指标。

观察指标必须在设计方案中有明确的定义和可靠的依据，不允许随意 修改。

1、主要指标和次要指标

主要指标又称主要终点,是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物 有效性或安全性的观察指标。通常主要指标只有一个，如果存在多个主要 指标时，应该在设计方案中，考虑控制Ⅰ类错误的方法。主要指标应根据

试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公 认的标准。主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样本量的估计。

次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标。在试验方案中，也需明

确次要指标的定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要 性加以说明。次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关 的问题。

2、复合指标

当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指

标组合构成一个复合指标。如临床上采用的量表就是一种复合指标。复合 指标被用作主要指标时，组成这个复合指标的单个指标如果有临床意义， 也可以同时单独进行分析。

3、全局评价指标

全局评价指标是将客观指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合

的综合指标，它通常是有序等级指标。用全局评价指标来评价某个治疗的 总体有效性或安全性，一般都有一定的主观成份。如果必须将其定义为主 要指标时，应在试验方案中有明确判断等级的依据和理由。全局评价指标 中的客观指标一般应该同时单独作为主要指标进行分析。

4、替代指标

替代指标是指在直接测定临床效果不可能时，用于间接反映临床效果

的观察指标。替代指标所提供的用于临床效果评价的证据的强度取决于：1） 替代指标与试验目的在生物学上相关性的大小；2）在流行病学研究中替代

指标对临床试验结果的预测价值；3）从临床试验中获得的药物对替代指标 的影响程度与药物对临床试验结果的影响程度相一致的证据。

5、测量指标转换为分类指标

根据临床评价的需要，有时需将测量指标转换为二分类或多分类的分

类指标，如：根据一个测量指标改变程度等于或超过某一数值时作为分类 的定义。分类指标的定义应在试验方案中明确规定。由测量指标转换为分 类指标通常会丧失部分信息，由此导致检验效能的降低应当在估计样本量 时加以考虑。

（三）偏倚的控制

偏倚又称偏性，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价

临床试验结果时，有关影响因素所致的系统误差，致使疗效或安全性评价 偏离真值。偏倚会干扰临床试验得出正确的结论，在临床试验的全过程中 均须防范其发生。随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。

1、随机化

随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照

组中，而不受研究者和/或受试者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种 影响因素（包括已知和未知的因素）分布趋于相似。随机化包括分组随机 和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免因处理分配的可预测，在受试 者的选择和分组时可能导致的偏倚。

临床试验中可采用分层、区组随机化方法。分层随机化有助于保持层

内的均衡性，特别在多中心临床试验中，中心就是一个分层因素。另外为 了使各层趋于均衡，避免产生混杂偏倚，按照基线资料中的重要预后因素

（如病症的严重程度）等进行分层，对促使层内的均衡安排是很有价值的。 区组随机化有助于减少季节、疾病流行等因素对疗效的影响。区组的大小 要适当，太大易造成组间不均衡，太小则易造成同一区组内受试者分组的 可猜测性。研究者及其有关人员应对区组的大小保持盲态。

当样本量、分层因素及区组大小决定后，由试验统计学专业人员在计

算机上使用统计软件产生随机分配表。临床试验的随机分配表就是用文件 形式写出对受试者的处理安排，即处理（或在交叉试验中的处理顺序）的 序列表。随机分配表必须有可以重新产生的能力，即当产生随机数的初值、 分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。

试验用药物应根据试验统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，

以达到随机化的要求，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不 得随意变动，否则会破坏随机化效果。随机化的方法和过程应在试验方案 中阐明，但使人容易猜测分组的随机化的细节（如区组长度等）不应包含 在试验方案中。

2、盲法

盲法是为了控制临床试验过程中和解释结果时产生偏倚的措施之一。

这些偏倚可能来自于多个方面，如由于对治疗的了解而对受试者的分组进 行选择、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落病例 的处理以及在结果分析中剔除的数据等。

根据设盲程度的不同，盲法分为双盲、单盲和非盲。如条件许可，应

尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果 双盲不可行，则应优先考虑单盲试验。在某些特殊情况下，由于一些原因