比较项目

间 时 序 顺 比 对

病例对照研究 病例组、对照组 现在 过去 向后看 构成比 比较构成比 计算OR

用于估计RR 由果推因、检验假设

队列研究 暴露、非暴露 过去 现在 将来 向前看 发病率、死亡率 比较发病率 计算RR、AR 以因追果、验证假设

描述性研究 按时间、人间、空间 同时看

患病与因素同时存在 各组人群罹患率 不同时间地区人群的分布

分 组

病例对照研究、队列研究、描述性研究三者比较

资料分析

危险度评 价

因果关系

仅提供病因线索

第八节一次研究之实验性研究 一、临床随机对照实验 RCTs （一）定义

在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。可以应用于治疗研究、诊断研究、筛检研究、预后研究、病因研究 （二） 原 理

选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。 （三） 基 本 特 征

1、一种特殊的前瞻性研究：干预在前，效应在后；

2、随机分组：将研究对象随机分配到试验组和对照组，以控制偏倚和混杂。但必须有均衡可比性。 3、干预：有干预措施，这是和观察性研究的一个根本性不同点。

4、必须有正确的实验设计，在人体上进行的，不能强迫病人，提高病人依从性。 5、采取盲法研究

6、临床试验效果评价指标主要有：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等 （四）基本原则

对照、随机化分组、盲法试验 、 常使用标准疗法对照 （五）注 意 问 题 临床依从性 临床不一致性 安慰剂效应 向均数回归

第九节临床科研中的误差和控制 1、误差概述

误差是指对事物某一特征的测量值偏离真实值的部分。包括随机误差和系统误差。临床研究中用来反映是否存在误差及其影响程度的最常用指标是真实性和可靠性或称为效度和信度，前者反映系统误差大小，后者反映随机误差大小。研究的真实性又包括内部真实性和外部真实性，其中内部真实性是指研究结果和实际研究对象的真实情况的一致性，强调研究结果是否正确反映了研究因素和疾病的真实联系，而外部真实性则是指研究结果和推论和外部对象真实情况相符程度。因此内部真实性是临床研究的必要条件，没有内部真实性，就没有外部真实性，但有内部真实性，不一定有外部真实性。 2、随机误差

指随机抽样所得的均值与总体参数的差异，也称抽样误差。只能减少，不能避免。 可以是测量方法本身的随机变异，也可以是被测定的生物现象的随机变异。 利用统计学技术可估计随机误差的大小，但随机误差无法消除。 3、随机误差的两个特点

（1）样本的观察值都在平均值上下分布，从许多无偏倚样本中得到的观察值均数，假如数量较大，总是趋向于接近总体值；样本量足够大时，随机误差服从正态分布

（2）随机误差的范围可以用可信区间估计，当保持随机方法而加大样本时，样本均值逐渐向总体均值接近。在流行病学研究中，通畅采用变异系数CV和标准误Sx来衡量随机误差或精确度的高低。医学研究中，可通过增加重复次数，即增加观察人数或测量次数来提高研究结果的精度，减少随机误差。 4、系统误差

当对群体的某一特征做一次测量或对某一个体的某一特征做多次测量时，所得均值与总体间的真实性也会产生误差，如果误差向量的方向一致或基本一致时，这种误差称为系统误差。

通畅在临床调查或测量时，由于某种确切的原因（如实验方法不当、仪器不准、试剂不同、调查员的主观倾向、医生诊断标准不同等）而造成的确定性误差，通常表现为结果有规律的偏大或偏小。系统误差不受样本量的影响，即使增加样本量，也并不能减少系统误差。

二、偏倚的概念 1、偏倚概念：

偏倚(bias)是指在医学研究中的各个环节，包括研究设计、实施、分析和推断过程中存在的系统误差以及结果解释和推论中的片面性，使得研究结果与真实值出现的倾向性差异

偏倚是影响医学研究结果真实性的主要因素，它可能夸大或者缩小真实效应，从而导致研究因素与研究结局间的关联强度高于或低于真实的关联，偏倚是有方向性的。

2、偏倚的方向

（一）正偏倚和负偏倚： 凡夸大真实效应者为正偏倚。 凡缩小真实效应者为负偏倚。

假如某特征的真实值为θ，而测得值为θ’ θ＝1.0为零效应； θ>1为危险效应； θ<1为保护效应。

（二）趋向无效值偏倚、远离无效值偏倚或颠倒偏倚：无效值指产生零效应的值，若出现研究真实值和观察值的结果相反，此时为颠倒偏倚。

当θ>1时，若θ’>θ>1,则为远离无效值正偏倚。 若θ>θ’>1,则为趋向无效值正偏倚。 当θ<1时，若θ’<θ<1, 则为远离无效值负偏倚。 若θ<θ’<1,则为趋向无效值负偏倚。

无论θ>1或θ<1，若θ和θ’在1的两侧，则为颠倒偏倚。 举例：

（1）RR＝1.5 RR’=2.0时，为远离无效值正偏倚。 （2）RR＝0.6 RR’=0.8时，为趋向无效值负偏倚。 （3）RR=1.2 RR’=0.9时，为颠倒负偏倚。 三、偏倚的分类

三大类：选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚。 (一) 选择偏倚

主要发生在研究设计阶段，当按一定的条件识别研究对象时，从所纳入的研究对象中获得的有关因素与疾病的联系系统地偏离了原人群中该因素与疾病之间的真实联系，即认为有选择偏倚存在，究其原因主要是被选入到研究中的对象与没有被选入者在与暴露或疾病有关的特征上的差异所造成的系统误差。 (二) 信息偏倚

在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差叫信息偏倚。信息偏倚又称为错分偏倚。其来源有：研究者、调查对象、测量工具、原始记录不准 (三) 混杂偏倚 1、概念：

既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系，叫混杂偏倚；这种外来因素称为混杂因素 2、混杂因素的条件

必须是所研究疾病的危险因素之一 必须与所研究的暴露因素有关

必须不是研究因素与疾病病因链上的中间环节 四、临床研究中的常见偏倚

诊断与筛查研究中的常见偏倚 1、病情检查偏倚：

也称证明偏倚，是指在评价诊断或筛检试验时，只对诊断或筛检试验出现阳性结果者才进一步用金标准方法加以确诊，而结果阴性者则不再做进一步检查就简单地认定无病，造成假阴性资料的缺乏，使观察到的灵敏度增加而特异度降低。该偏倚在肿瘤诊断试验中较普遍，如AFP检测诊断肝癌。 2、疾病谱偏倚

又称疾病谱效应，是常用来描述疾病异质性的一个术语，是指诊断或筛检试验的灵敏度和特异度在不同的

1.θ>1时： （1） θ’>θ>1时，夸大危险效应，为正偏倚。 （2）θ>θ’>1时，缩小危险效应，为负偏倚。 2.θ<1时： （1） θ’<θ<1时，夸大 保护效应，为正偏倚。 （2）θ<θ’<1时，缩小保护效应，为负偏倚。 病人亚组间存在差异，如果所选择的对象不能充分的代表各不同亚组，即可产生疾病谱偏倚 。在临床上有些诊断试验的研究对象只对明确的健康者与诊断明确的病人进行比较和评价，而没有纳入与该病混淆的其他疾病，亦即没有纳入检验结果呈“灰色带”的病人，从而高估该诊断试验的各项参数。 3、领先时间偏倚

指通过筛检试验，在慢性病自然病史的早期阶段，如症状出现前，提前做出诊断，从而赢得提前治疗疾病的时间。实际上领先时间是从筛检发现到临床诊断发现所能赢得的时间。而领先时间偏倚是指筛检诊断时间和临床诊断时间之差，因筛检导致诊断时间提前所致的偏倚。 4、病程长度偏倚 5、志愿者偏倚

也称为病人自我选择偏倚，筛检参加者与不参加者之间，某些特征可能存在不同，使得通过筛检发现的病例的预后较临床期确诊的病例的预后好。如参加筛检者可能因文化水平、卫生保健知识水平较高，平时比较注重健康问题，对吸烟、饮酒等不良生活习惯较为注意，对身体出现的异常症状也较为警惕，有较好的医疗依从性，这些都会对今后的存活率产生影响，从而导致偏倚。 6、参考试验偏倚

由于金标准不够准确，会造成错分，即将有病者判为无病者，而将无病者判为有病者，将会影响诊断试验评价的准确性。 7、测量偏倚

在诊断或筛查研究中，由于对研究对象进行观察和测量时，调查表的设计有缺陷、记录不完整、调查员的询问方式和态度不同，所用的仪器、设备、试剂不合格或不统一，试验观察者技术熟练程度不同、操作规范化程度不一样等均可影响测量结果，从而导致错判，称为测量偏倚。 预后研究中的常见偏倚 1、失访偏倚

预后研究一般需要对研究对象进行前瞻性的随访，由于观察时间较长，研究对象中有人因搬迁、死亡、药物效果差或药物副作用等原因而退出研究队列，从而影响结果的真实性，由此产生的偏倚称为失访偏倚。为了减少此类偏倚，预后研究通常要求失访率不应超过10% 2、零点偏倚

零点是指被观察疾病的起始时刻，如患者进入观察时是处于该疾病的早期、中期还是晚期。在疾病预后研究中，不同的患者应用不同的随访起点，可影响研究结果的真实性，由此造成的偏倚称为零点偏倚。 3、集合偏倚

也称集中偏倚、就诊偏倚，是一种选择偏倚。指进入研究队列的患者之间除研究因素以外尚存在某些不一致的其他因素，而这些因素本身会对疾病的结局发生影响，如疾病的严重程度、病程长短、是否有合并症及有无治疗或不同的治疗措施等。

由于各医院的性质、医疗条件和医务人员的专业水平不同，收治患者的病情、病程和临床类型可能不同，就诊患者的经济收入在不同的地区也可能不同，这些因素都可影响疾病的预后。 4、迁移性偏倚

当病人从原来的队列或观察组换到另一队列或观察组时，称为迁移。如果迁移的例数多，则可影响结果的真实性，由此造成的偏倚称为迁移性偏倚

治疗/预防效果评价常见偏倚

1、向均数回归

有些测量指标，如血压或其他生理指标，在初试时有些患者可以在异常水平，然而在没有治疗或干预的情况下，再次测试又回复到正常水平，这种现象称为向均数回归。 2、霍桑效应

在临床试验中，研究者对自己感兴趣的试验组的研究对象较对照组更为关心，而受到“关照”的研究对象由此而产生某种心理变化，进而改变了他们的行为，这往往会夸大治疗效果，这种现象称为霍桑效应