掩盖不良臭味的蒜素微囊等，也可制备特殊性能微囊（如磁性微囊、pH敏感微囊等）起到靶向释药作用。

（2）微球靶向给药系统

是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，多用生物降解材料为载体，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成聚脂类（如聚乳酸等），而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成的微球具有生物黏附性。与传统制剂相比，微球制剂具有能及时释放药物、维持较高的血药浓度或靶器官浓度，给药途径多样化，疗效持久、安全等优点。张艳华等用乳化化学交联法制备苦参碱壳聚糖微球，经模拟体内释药实验表明，微球几乎不在上消化道释药，而是在结肠靶向释药。相同方法制备的还有大蒜素壳聚糖微球。

微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的骨架型微小球状实体。肺部毛细血管网的直径为3-11μm，因此大于3μm的微球将被肺有效截留，小于1μm的微球一般被肝、脾的巨噬细胞摄取。常用的微球制剂可以分为两大类：

①普通微球:许沛虎等利用海藻酸/大豆蛋白复合微球包裹盐酸小檗碱，发现其在模拟胃、小肠和结肠pH环境下的释放行为与它在不同pH条件下的溶胀行为直接相关，做成微球后可以降低盐酸小檗碱对胃部的刺激并可应用于溃疡性结肠炎的治疗。江华等采用液中干燥法制备雷公藤内酯醇缓释微球，体内外释药规律结果表明，雷公藤内酯醇有制备成缓释注射微球的可行性。谢明等通过瘤内注射紫杉醇微球，研究其对人喉癌裸鼠移植瘤的影响，结果紫杉醇微球对瘤体抑制作用较紫杉醇针剂更明显，具有更强的抗肿瘤血管新生作用。

②特殊微球:王莹采用化学沉淀法制备磁流体，用离子凝聚法制备苦参碱磁性壳聚糖微球，使药物趋向集中于病灶部位，这样可以最大限度的降低和改善其由于剂量过大而带来相应的毒副作用，增强了其对肝脏和淋巴系统的靶向疗效，提高对肿瘤的治疗效果。阮建新等采用乳化、冷凝固化、化学交联技术首次制备出白及胶栓塞微球，其在pH=7.4的缓冲液中有一定的溶胀性，血液相容性良好，获得的制备工艺不仅可以制备临床需要的白及胶微球，同时也为制备白及胶含药微球提供了参考的实验条件。

4.结肠靶向黏附给药系统 结肠靶向黏附给药系统是20世纪90年代后期发展起来的新型给药系统，该系统通过特殊控释技术，使药物转运到回盲部后才开始崩解或释出载体微粒，并使载体在一定时间范围内黏附于结肠膜表面，达到定位释药与黏附的双重目的。结肠靶向黏附给药系统在中药方面的运用还处在研究阶段，如大黄的泻下作用主要是由于游离蒽醌对大肠的作用，将大黄提取、浓缩、干燥，制成大黄泻下的大肠靶向制剂，就可以提高疗效和降低用量。又如以中药组方进行药物提取，精制后制成微丸，选取经特殊处理的果胶为包衣材料，考察其在人体结肠内的定位、释药情况，为结肠给药提供了依据。

5.靶向给药乳剂 系指用乳剂为载体，传递药物定位于靶部位的微粒分散系统。乳剂有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一，乳剂的主要缺点是稳定性不好。郑国粜、汪国华等制备W/O/W型丹皮酚，乳滴粒径集中在20-30μm间，丹皮酚包裹率为81.65%，经质量

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评定，复乳可提高药物稳定性，并为临床提供新的剂型。

药物制成复乳后，可以达到缓释、控释目的，而且在体内具有淋巴系统的定向性，可选择性地分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统较丰富的器官中。复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为良好的靶向给药系统，复乳也可作为多肽、蛋白质等水溶性药物的载体，避免药物在胃肠道中失活，增加稳定性。目前中药复乳制剂虽不多见，但从长远看，乳剂尤其是复乳有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一。如用PEG、紫杉醇和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG- DSPE）的氯仿溶液在氮气流下减压成膜，加入玉米油经水化超声处理后，通过微流化器使其微乳化，制得的紫杉醇微乳。康莱特静脉注射乳剂具有靶向作用，可直接有效抑制癌细胞，同时能提高机体整体免疫功能，并有良好的镇痛功能，且无不良反应。中药靶向乳剂指用乳剂为载体，传递药物使其定位于靶部位的制剂。乳剂的靶向性在于它对淋巴的亲和性，油状物或亲脂性药物制成O/W或O/W/O型乳剂静脉注射后，药物经巨噬细胞吞噬后在肝、肾、脾浓集。水溶性药物制成W/O或W/O/W型乳剂经口服、肌内注射或皮下注射后，易聚集于淋巴系统。常用的靶向给药乳剂可以分为两大类：

（1）微乳：杨蕊等制备的齐墩果酸自微乳澄清透明，加水稀释后透射电镜下观察为球状液滴，平均粒径49.8nm，性质稳定，对药物增溶作用明显。江来等采用测定表面张力、绘制拟三元相图和正交设计相结合的方法制备水飞蓟宾口服微乳，该微乳在室温下3个月内能维持均一稳定，并且受高温光照影响较小。王俊平等采用薏苡仁油制备了紫杉醇微乳，显著降低了紫杉醇的急性毒性，且紫杉醇和薏苡仁油具有显著的协同抗肿瘤作用(P<0.01)，该微乳有可能成为一种较好的抗肿瘤药物。王春等考察芍药苷微乳溶液在大鼠体肠吸收动力学特征，并与其水溶液进行比较，结果芍药苷微乳溶液在空肠和结肠段吸收较芍药苷水溶液好，提示可将芍药苷制成微乳制剂，以提高其生物利用度。

（2）纳米乳：孙红武等研制出适合口服的纳米乳制剂，在高速离心、高温和强光条件下考察10d，结果含量和粒径均未发生明显变化；小鼠灌胃结果：纳米乳无毒性。何欣等采用滴定法制备雷公藤多甙纳米乳，动物实验表明其对脾淋巴细胞增殖有显著的抑制作用，可以显著增强血清中SOD活性，极显著降低血清中NO含量，且具有一定的缓释效应。卢秀霞等通过单因素试验筛选处方成分，同时优化制备工艺，制备了辣椒碱纳米乳，其平均粒径6.16nm，多分散系数0.307，包封率85.22%，符合纳米乳主要指标要求。

6.纳米粒靶向给药系统 纳米粒是由天然高分子物质（如白蛋白、明胶、乙基纤维素等）或合成高分子物质（如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、丙烯酸共聚物等）制成粒径为nm级的固态胶体粒子，纳米粒包括纳米囊和纳米球，是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在10 -1000nm，药物溶解或包裹于纳米粒中，分散在水中形成近似胶体溶液，通常具有缓释性、靶向性、提高疗效的特点。活性成分(药物、基因等）通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或通过吸附、耦合作用位于粒子表面。固体脂质纳米粒(solid lipid nanoqarticle，SLN）是正在发展的一种新型毫微粒类给药系统，以固态的天然或合成的类脂为载体，将药物包裹于类脂核中，制成粒径约为50-100nm的固体胶粒给药体系。纳米粒目前多采用生物可降解

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的共聚物作为制备材料，用PEG、聚乙烯醇(PVA）、聚维酮、肝素、人血白蛋白、唾液酸、神经节苷酯等进行修饰，使其达到延长循环目的。何军等采用冷却-匀质法制备了平均粒径为170nm的水飞蓟素固体脂质纳米粒(SM-SLN）,用其给小鼠灌胃后，采用高效液相法测定小鼠血浆和各脏器中的药物浓度，结果表明，SM-SLN具有良好的肝靶向性，SLN可以作为治疗肝脏疾病药物的良好肝靶向载体。

纳米粒靶向给药制剂的优点是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高，另外，本品还可缓释药物而延长作用时间，具有靶向输送功能，大大增强药物疗效而减少用量，减轻不良反应，提高药物的稳定性。纳米制剂的靶向性与基因治疗的研究目前已引入到一个全新的微型、微观领域中，并在临床取得了许多重大进展。可用于肿瘤治疗、介入性诊疗，治疗乙肝、糖尿病、中枢神经疾病、眼科疾病、寄生虫病，用作疫苗佐剂、抗细菌感染、抗艾滋病(AIDS）等。有研究用乳化法制备125I-白蛋白-黄芪多糖纳米粒（168±62)nm，药理实验结果表明小鼠口服后主要分布在肝、脾、肺中。采用热融分散技术制备的喜树碱固体脂质体纳米制剂，动物实验表明，该制剂在体内有良好的靶向性。最新的研究表明，甘油三酯和油类连合的固液二相载药系统，比传统的硬脂酸载药系统具有更大的载药量，并且更适合于临床运用。常用的纳米粒靶向给药系统可以分为两大类：

（1）普通纳米粒：赵永星等采用界面沉淀法制备的冬凌草甲素纳米粒粒径分布均匀，平均粒径为101.5nm，Zeta电位为-29.8mV，载药量和包封率分别为6.84%和92.25%，体外释药缓慢，对Eta-109细胞具有较强的毒性作用。桂卉等通过乳化聚合法制备α-细辛脑纳米粒，然后分别给予α-细辛脑胶囊和α-细辛脑纳米粒对小鼠进行灌胃，测定小鼠脑组织中药物浓度，结果纳米粒组小鼠脑组织中的α-细辛脑浓度在各时间点均明显高于胶囊组，说明纳米化能增强α-细辛脑的血脑屏障透过率，提高脑组织中α-细辛脑的浓度。张晓燕等采用去溶剂化-化学交联法将难溶性抗癌药物多西紫杉醇制备成白蛋白纳米粒，可显著提高多西紫杉醇在水相中的浓度，处方中药物的释放显著慢于原料药磷酸盐缓冲溶液的释放，具有缓释效果。

（2）特殊纳米粒：西娜等通过正交设计优选处方和制备工艺制备的羟基喜树碱的半固体脂质纳米粒，在4℃下放置6个月，其外观、粒径及包封率无明显变化，为羟基喜树碱的临床应用提供了更广阔的前景。宋金春等以乳化蒸发-低温固化法制备的马钱子碱固体脂质纳米粒在4℃下放置1个月，粒径、包封率无明显变化，为开发马钱子碱低毒长效的制剂奠定了实验基础。许红玮等采用界面沉积法制备了负载紫杉醇的嵌段共聚物纳米粒，与临床用的紫杉醇注射液相比，癌细胞的存活率明显降低，且对癌细胞作用时间越长，细胞毒性作用越明显，该实验为开发紫杉醇新型静脉注射制剂提供了实验依据。

7.磁性药物制剂 磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体如氨基多肽、多糖类、丝裂霉素、放线菌素D等。邵礼铮等将散结化瘀冲剂浸膏和5-Fu相结合，制成磁性微球的复合抗癌药，结果包球率达83%，粒径5-20μm。

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8.前体药物 前体药物(Pro-drugs）简称前药，是活性药物经过化学修饰后得到的化合物，在体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效，以利于药物的吸收、分布、代谢和排泄。陆鹏等成功地用化学合成方法合成了两种姜黄素的前体药物，N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素。叶海等以聚乙二醇单甲醚2000为原料，与琥珀酸酐反应后再与N-羟基琥珀酰亚胺缩合，得到活泼酯，最后与灯盏乙素反应得到目标化合物。

9.单克隆抗体 单克隆抗体技术作为一项成熟的生物学技术，在靶向制剂研究领域中的应用国内鲜有报道。梁军等制备了单克隆抗体3A5-复方中药安迪粉针剂偶联物(3A5-Andi）,经过小鼠抗肿瘤实验，结果表明其具有一定的肿瘤导向治疗作用。单克隆抗体在植物有效成分研究过程中的应用并不多见。从理论上说，中草药中的许多有效成分都可以通过杂交瘤技术得到其单克隆抗体。单克隆抗体技术作为一种成熟的生物学技术，以其灵敏、精确、迅速和简便等特点，在靶向制剂方面具有广阔的发展前景。

二、靶向制剂存在的问题

近年来，由于靶向制剂的生物利用度高，毒副作用小，疗效确切，一直是世界药剂学领域研究的热点之一。但是，对于靶向制剂的研究仍然存在以下问题有待解决，导致某些药物难以推向市场。

(1）提高药物的稳定性，特别是供静脉注射的靶向制剂，保证制剂在规定时间内的稳定性，直接影响到药物能否用于临床。

(2）探索靶向性微粒的粒径大小和其表面性质与所靶向的组织器官的关系。 (3）提高制剂的载药量，减少给药次数，降低药物对于正常组织器官的毒副作用。 (4）选择合适的药物载体，以便获得良好的释药速度和药物的缓释功能，同时增加载体在机体内的生物降解。

(5）利用目前先进的制剂手段，如高压乳匀机技术，获得质量稳定的微粒。 (6）探寻靶向药物在体内的药物动力学规律。

只有这些问题逐一被解决，靶向制剂的研究才会有更大的发展。 三、靶向制剂的发展趋势

图示：靶向制剂与靶细胞受体的结合

基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。

研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。

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