PCSK9抑制剂：新型降脂药

在过去近十年里，他汀类药物是降脂治疗的主力军，该类药物可以通过降低LDL-C进而减少心血管事件风险。近年来，PCSK9抑制剂成为脂质学领域一颗耀眼的明星。大量研究显示，该类药物可以显著降低LDL-C水平，临床终点试验也正在进行中。2015年5月12日，《Eur Heart J》发表的一篇文章全面阐释了PCSK9抑制剂相关知识及研究进展。[Eur Heart J 2015 May 12] （str摘自2018.4.3，健康报p5.近日US 奥兰多 赛诺菲和再生元公司联合宣布一项ODYSSEY OUT COM研究达到其主要终点。此药Praluent新药。是US FDA首个批准的前蛋白转化酶枯草菌素9（PCSK9)单克隆抗体。它能通过阻断PCSK9与LDL-C受体的结合而降低基线LDL-C水平。可选择对已经使用理想他汀降脂治疗而仍需新的治疗选择的高危患者作此治疗者。） 1.他汀类药物通过降低LDL-C可有效降低心血管事件风险、发病率及死亡率。尽管如此，对于严重高胆固醇血症（如家族性高胆固醇血症）患者及他汀不耐受患者的替代治疗或联合治疗，PCSK9抑制剂是一个有益的选择，尤其是LDL-C控制在极低水平能带来更好的疗效和安全性时。 2.多项研究证实，PCSK9抑制剂是一种前景颇为理想的降LDL-C药物。该类药物可以降低LDL-C、ApoB、non-HDL

及Lp（a），但对甘油三酯及HDL-C影响甚微。 3.自2003年被首次发现，PCSK9成为继LDL受体（LDL-R）及ApoB基因之后的第三个与家族性高胆固醇血症（FH）常染色体显性遗传相关的基因。PCSK9基因功能获得性突变会导致LDL-R活性降低，且与动脉粥样硬化性心血管疾病高风险相关。

4.PCSK9基因功能缺失性突变能造成LDL-C水平降低，PCSK9基因无义突变可导致LDL-C降低至14-16 mg/dl。PCSK9基因杂合子功能缺失性突变与多种不良事件发生率降低相关，包括心血管事件、外周动脉疾病及颈动脉内中膜增厚等。

5.PCSK9可直接与干细胞LDL-R结合，导致复合体发生溶酶体降解，LDL-R循环数量降低。另外，PCSK9可进入血液循环从而阻滞LDL-R功能，导致LDL-C摄取降低。PCSK9抑制剂可减少LDL-R降解，增强机体LDL-C清除能力。PCSK9抑制剂作用不受年龄、性别、BMI、LDL-C及他汀使用情况的影响。

6.针对PCSK9的药物类型包括单克隆抗体、小干扰RNA及反义寡核苷酸，其中两种单克隆抗体药物已进入第三阶段研究，而小干扰RNA及反义寡核苷酸研究处于第一阶段或临床前研究。

7.若每两周皮下给药，每种PCSK9抑制剂均有不受他

汀影响的剂量反应，若变为每四周给药，该反应降低50%至70%且有显著波动性。罕见注射部位反应。肝功能检测＞3倍正常值上限（ULL）发生率低于2%，肌酸激酶升高病例极为罕见。

8.研究证实，在最大剂量他汀都无法有效控制LDL-C水平的病例，PCSK9抑制剂可以有效降低LDL-C。 9.研究显示PCSK9抑制剂可安全有效的应用于动脉粥样硬化性心血管疾病患者、他汀不耐受或他汀禁忌患者。 10.尚不确定有关PCSK9抑制剂的成本及成本效益。