化生产。故不用此合成路线。

1.2.2.3 赖氨匹林的合成路线三

COOHH2NOCOCH3COOHNH2OCOCH3CH3CH2OHCOOHH2NCOOHNH2

图1.2.2.3赖氨匹林合成工艺路线三

Fig1.2.2.3 Third Synthesis Method of Lysine Acetylsalicylate

此合成方法所用的原料在市面上均有售，并且合成方法较简便，合成产率较高，水杨酸含量较低，故选择此合成路线。

通过对比上述3种赖氨匹林的合成方法，我们可以发现方法一是水杨酸与醋酐合成阿司匹林，阿司匹林与Dl-赖氨酸直接缩合成盐，在实际应用过程中，由于阿司匹林合成存在着水杨酸杂质，水杨酸杂质对人体有伤害，又阿司匹林在市场上有销售，并且价格便宜。方法二由原料L-赖氨酸经过消旋，阳离子交换树脂得到DL-赖氨酸，阳离子交换树脂不适合于工业化生产。方法三从工艺路线的角度出发，是最为简单的合成方法，所用试剂成本较低。故选择合成方法三最为最终方法合成赖氨匹林。 1.2.2.4 赖氨匹林的主要分析检测手段

赖氨匹林的主要分析检测手段有：薄层色谱法、高效液相色谱法、质谱法、核磁共振氢谱等。我们在比较各种方法的基础上，结合自己的实际情况，采用高效液相色谱法。

2.实验部分

2.1 实验原料及设备 实验所用原料见表2.1

表2.1 实验原料

Table 2.1 ExperimentalMaterials

原料 阿司匹林 DL-赖氨酸

生产厂家 山东新华制药股份有限公司 上海源聚生物科技有限公司 生产批号 130828 20130504 备注 实验所用设备及检测仪器表见表2.2

表2.2实验所用设备及检测仪器

Tabl2.2 ExperimentEquipment and Analytical Instruments

序号 1 2 3 3 4 5 6 7 设备名称 烧杯 磁力加热搅拌器 真空泵 抽滤瓶 布氏漏斗 三口烧瓶 温度计 电热恒温鼓风干燥箱 规格 250ml 78-1 SHZ—D（Ⅲ）型 250ml 80mm 250ml 0-100℃ DHG—9140A型 生产厂家 天津玻璃仪器厂 金坛市晶玻实验仪器厂 河南省予华仪器有限公司 天津玻璃仪器厂 天津玻璃仪器厂 天津玻璃仪器厂 天津玻璃仪器厂 上海一恒科技有限公司 2.2实验方案及步骤 2.2.1 赖氨匹林的制备

根据文献的报道，赖氨匹林有多种合成方法，但是好多种合成方法复杂，有些还不适合于工业化生产，所以，我们从中选择既简单，又符合于工业化生产的一条合成方法，如下面方程式。 2.2.1.1 反应方程式

COOHH2NOCOCH3COOHNH2OCOCH3CH3CH2OHCOOHH2NCOOHNH2

2.2.1.2 工艺路线及工艺条件 1）析晶时间

根据文献的报道，我们考虑析晶时间的影响，通常情况下随着析晶时间的延长，产出会更加充分，但是随着时间的延长，也可能导致杂质析出而收率不增加。因此我们分别考察析晶时间为2h、2.5h、3h、4h时的析晶效果。 2）析晶温度

在该反应中，由于析晶温度对产品的产率和质量都有很大的影响，所以我们在析晶温度为0~5℃的基础上考察其他几个温度，看哪一个反应温度即可以提高反应的质量又可以提高反应的产率，因此我们考察析晶温度为0~5℃、5~10℃、10~15℃时的析晶效果。 3） 配料比

根据文献报道，配料比（阿司匹林：DL-赖氨酸-1.4：1）进行投料，但是我们考虑到其他比例的

配料比对产品的产率和质量有影响，配料比的不同，产品的产率和质量不同，所以我们选择不同的配料比来考察产品的产率和质量，以配料比（阿司匹林：DL-赖氨酸）为1.2：1、1.3：1、1.4：1、1.5：1为不同的配料比进行投料，选择最佳的投料比。 4）滴加温度

根据文献报道，滴加DL-赖氨酸水溶液的温度为常温，为了提高产品的产率和质量，我们选择不同的滴加温度来考察产品的产率，以10℃~15℃、15℃~20℃、20℃~25℃及常温为不同的滴加温度，从中选择一个最佳的滴加温度。 5）DL-赖氨酸浓度

根据文献报道，DL-赖氨酸的浓度为29%~30%为佳，为了提高赖氨匹林的产率和质量，我们选择不同的浓度来考察产品的产率和质量，即以25%、28%、29.4%、30%、33%、35%为不同浓度，从中选择出一个既能得到高的产率又能得到高质量的浓度。 2.2.1.3 实验步骤

将10.0g阿司匹林溶解于50.0g无水乙醇溶液中，加入0.5g活性炭搅拌脱色30min,过滤除去活性炭，将滤液转入250ml三口烧瓶中，称取7.14gDL-赖氨酸，加入16.7g纯化水使其溶解，加入0.2g活性炭搅拌脱色半小时，过滤，将滤液转入恒压滴液漏斗中，将阿司匹林无水乙醇溶液降温到20℃~25℃，开始缓慢滴加Dl-赖氨酸水溶液。滴加完毕，控制温度继续反应30min，加入经活性炭脱色除菌的无水乙醇溶液70ml, 继续搅拌析晶2.5h，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤2~3次，得到的固体在40℃恒温干燥箱干燥10h。 2.3 分析方法 2.3.1 赖氨匹林的分析 2.3.2 高效液相色谱分析

采用高效液相色谱仪对产品进行分析。除了定量分析外，还可以利用不同组分的不同保留时间对实验结果进行初步地定性分析。

赖氨匹林的HPLC分析: 色谱柱：十八烷基键合硅胶柱

流动相：水-乙腈-磷酸（600：400：2） 检测波长 237nm

赖氨匹林的规定：

赖氨匹林所含水杨酸杂质的含量不得超过0.8% 赖氨匹林所含杂质的总和不得超过1.0%

3.结果与结论

3.1 考察因素对赖氨匹林产率影响的结果

考察因素包括：滴加温度的影响、DL-赖氨酸浓度的影响、结晶温度的影响、结晶时间的影响、配料比[（质量比）或（摩尔比）]的影响。

3.1.1 滴加温度的影响

3.1.1.1通过在结晶时间为2.5h，配料比为1:1.4，析晶温度为0~5℃，DL-赖氨酸浓度为30%的条件下，考察不同滴加温度对产品产率的影响，具体结果如图3.1.1.1

80p% 60%系列1滴加温度与产率的关系图 50@% 产率 30 %0℃-15℃15℃-20℃20℃-25℃25℃以上滴加温度10%

图3.1.1.1 滴加温度影响图 Fig.3.1.1.1 Effect of Temperatrue

通过图3.1.1.1可以看出，当滴加温度为20~25℃时，所得产品的产率最高，并且温度升高或降低都会使产品的产率降低，所以我们选择滴加温度为 20~25℃为最佳滴加温度。