（3）注射液的配制

量取处方量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加依地酸二钠、Vitamin C使溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加焦亚硫酸钠溶解，搅拌均匀，调节药液 pH5.8-6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量。用G3垂熔漏斗预漏，再用0.65mm的微孔滤膜精滤。检查滤液澄明度。 （4）灌注与熔封

将过滤合格的药液，立即灌装于2ml安瓿中，通二氧化碳于安瓿上部空间，要求装量准确，药液不沾安瓿领壁。随灌随封，熔封后的安瓿顶部应圆滑、无尖头、鼓泡或凹陷现象。 （5）灭菌与检漏

将灌封好的安瓿用100℃流通蒸气灭菌15分钟。灭菌完毕立即将安瓿放入1%亚甲兰水溶液中，剔除变色安瓿，将合格安瓿洗净、擦干，供质量检查。 2. 质量检查：

(1)pH值：应为5.0~7.0; 按中国药典2005版二部附录 VI H检查方法进行； (2)颜色：按中国药典2005版二部附录检查方法进行；

(3)澄明度：将检漏合格之安瓿冲洗干净后用于布擦净，放在澄明度检查灯下，目视检查，不得有易见到的玻璃屑、纤维、白点等（按中国药典2005版二部附录检查方法进行）；

(4)热原：按中国药典2005版二部附录XI A检查方法进行； (5)含量测定：应为标示量的90.0%~110.0%；

其他: 按中国药典2005版二部注射剂通则(附录I B)项下。 五. 实验指导

一、预习要求：

1．了解Vitamin C的有关化学性质，复习影响药物氧化速度的因素 2．掌握注射用水的制备方法与质量要求； 3．了解注射剂生产上常用的洁净技术； 4．了解常用滤器的特性与使用方法； 5. 复习注射剂成品质量检查的标准与方法。 二、操作要点和注意事项： （一）注射剂制备一般要点

1.操作环境 由于注射剂直接注入人体组织或血管，吸收快，作用迅速, 特别是静脉注射，无吸收过程，常用于抢救危重病人，所以对注射剂的生产原料、生产工艺和质量控制的要求都极其严格。注射剂的生产车间设施必须符合《药品生产质量管理规范》的要求，必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别：一般生产区、控制区、洁净区。控制区与洁净厂区内的空气中尘粒数。活微生物数、温度、湿度应符合有关规定。

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2.安瓿与配制用具的处理 安瓿切割前须先经外观检查、清洁度试验、耐热、耐酸、耐碱性试验以及中性试验等。切割的长度应符合要求以利于洗涤和灌封；切割后断面须用火焰圆口，以免玻璃悄掉入安瓿内。为提高洗涤效果，在洗涤前安瓿内先灌入去离子水（或0.1%盐酸），经100℃蒸煮30分钟的热处理后，再趁热甩水，以滤净的去离子水（或蒸馏水）灌洗数次。大生产时，1～2ml小安瓿须经灌水机和甩水机反复数次操作，洗净的安瓿应立即烘干备用。

调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌处理，不得引入杂质及热原。

3．配液方法 有稀配法和浓配法两种，可根据原料纯度加以选用。

4. 药液过滤 有减压过滤、加压过滤以及高位自然滴滤等。过滤用具的种类较多，砂滤棒、压滤机等常用作初滤，再依次经垂熔玻璃滤器和微孔滤膜精滤，使药液澄明并除去微粒。

5．灌封 灌注药液时尽量不使药液碰到安瓿颈口，以免封口时产生炭化和白点等。灌装后随即封口。手工熔封时，火焰应用调节至细而呈蓝色，待玻璃烧红后用镊子夹去顶部并在火焰中断丝。

6．灭菌、检漏 封口后应及时灭菌，趁热放入亚甲蓝溶液中检漏。 （二）维生素C注射液制备要点

1．维生素C显强酸性，加入碳酸氢钠使其部分中和成钠盐，既可调节至维生素C较稳定的pH值6.0左右，又可避免酸性太强，在注射时产生疼痛。加入碳酸氢钠至维生素C溶液中时应缓慢，以防溶液溢出，并应充分搅拌以免局部碱性过强。

2．维生素C易氧化变色、含量下降，尤其当金属离子（特别是铜离子）存在时变化更快。故在处方中加入NaHSO3作抗氧剂，EDTA作金属离子络合剂，并在药液内和灌封时均通CO2气，尽量避免药液与金属器具接触，以减少氧化。

3．惰性气体的使用 对维生素C等易氧化药物的注射液，除加入抗氧剂、金属离子络合剂等外，较有效的方法是在配液和灌封时通入高纯度氮气或二氧化碳等惰性气体。惰性气体应先通过洗气装置，除去微量杂质。

使用纯度较低的二氧化碳时，可将气体分别通过盛装浓硫酸，1%硫酸铜、1%高锰酸钾溶液的洗气瓶处理，以分别除去水分、硫化物、有机物和微生物，最后经注射用水洗气瓶除去可溶性杂质和二氧化硫。。若惰性气体纯度较高时，只需通过甘油和注射用水洗涤即可。

氮气应依次通过碱式焦性没食子酸溶液和10%高锰酸钾溶液（除去氧和有机物质）。 4. 为减少维生素C氧化变色，灭菌时间控制在100℃、15分钟。 三、思考题

1．分析影响注射剂澄明度的因素。

2．用NaHCO3调节维生素C注射液的pH值，应注意什么问题？为什么？

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3．影响药物氧化的因素有哪些？如何防止？ 4．何谓注射用水？制备时主要采用哪些方法和设备？

实验三 片剂的制备

一、目的和要求

1．通过维生素C片的制备，熟悉制备片剂的基本工艺过程。 2．掌握片剂的质量检查方法。

3．了解单冲压片机的基本构造、使用和保养。 二、基本概念和实验原理

片剂是医疗中应用最广泛的剂型之一，它具有剂量准确，质量稳定。服用方便、成本低等优点。制片的方法有制颗粒压片和直接压片等。制颗粒的方法又分为干法和湿法。现将常用的湿法制粒压片的工艺流程介绍如下。

湿法制粒压片的工艺流程： 主药 过筛

干燥 湿颗粒 整粒 干颗粒（测定含量、水分） 加润滑剂 压片

辅药（填充剂或吸收剂、崩解剂）

混合均匀 混合粉料 或粘合剂 加润湿剂

软材

（外加崩解剂）

整个流程中各工序都直接影响片剂的质量。主药和辅料首先必须符合规定要求，特别是主药为难溶性药物时，必须有足够的细度，以保证与辅料混匀及溶出度符合要求。主药与辅料是否充分混合均匀与操作方法也有关。若药物量小，与辅料量相差悬特时，用递加稀释法（配研法）混合，一般可混合得较均匀，但其含量波动仍然较大；而用溶剂分散法，即将量小的药物先溶于适宜的溶剂中，再与其它成分混合，往往可以混合得很均匀，含量波动很小。

颗粒的制造是制片的关键。湿法制粒，欲制好颗粒，首先必须根据主药的性质选好粘合剂或润湿剂，制软材时要控制粘给剂或润湿的用量，使之“握之成团”，轻压即散，并握后掌上不沾粉为度。过筛制得的颗粒一般要求较完整，可有一部分小颗粒，如果颗粒中含细粉过多，说明粘合剂量太少；若呈现条状，则说明粘合剂用量太多，这两种情况制出的颗粒烘干后，往往出现太松或太硬，都不能符合压片的颗粒要求，从而不能制好片剂。

颗粒大小根据片剂大小由筛网孔径来控制，一般大片（0.3~0.5g）选用14~16目。小片（0.3g以下）选用18~20目筛制粒。颗粒一般宜细而圆整。

干燥、整粒过程，将已制备好的湿粒应尽快通风干燥，温度控制在40~60℃。注意颗粒

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不要铺得太厚，以免干燥时间过长，药物易被破坏。干燥后的颗粒常粘连结团，需要再进行过筛整粒。整粒后加入润滑剂混合均匀，计算片重后压片。

片重的计算，主要以测定颗粒的药物含量计算片重。

片重?每片应含主药量干颗粒中主药百分含量测得值冲模直径的选择：一般片重为0.5g左右的片剂，选用φ12mm冲模；0.4g左右，选用φ10mm冲模，0.3g左右，选用φ8mm冲模；0.1~0.2g，选用φ6mm冲模；0.1g以下，选用φ5~5.5mm冲模。根据药物密度不同，再进行适当调整。

制成的片剂需要按照药典规定的片剂质量标准进行检查。检查的项目，除片剂外观应完整光洁、光泽均交，且有适当的硬计划外，必须检查重量差异和崩解的时限。有的片剂药典还规定检查溶出度和含量均匀度，并明确凡检查溶出度的片剂，不再检查崩解时限；凡检查含量均匀度的片剂，不再检查重量差异。溶出度检测方法见实验七。片剂重量差异、崩解时限和含量均匀度检查见2005版药典二部附录3~4页和54页。 三、实验内容

（一）维生素C片的制备 1．处方 维生素C 淀粉

糊精 酒石酸

20.0g 8.0g 12.0g 0.4g 适量 0.4g

50%乙醇 硬脂酸镁

共制成400片 2．操作

称取维生素C粉或极细结晶、淀粉、糊精混合均匀。另将酒石酸溶于50%乙醇中，按适宜量一次加入混合粉未中，加入时分散面要大，混合均匀，制成软材，通过18~20目尼龙筛制成湿粒，60℃以下干燥，近干时可升至70℃以下，加速干燥，干粒水份控制在1.5%以下。以制爆炸粒时同目筛整粒，筛出粒中细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，测定含量后，计算片重，以φ5.5mm冲模压片。

3．质量检查与评价

（1）片重差异：取20片精密称定重量，求得平均片重，再称定各片的重量。按下式计算片重差异。

单片重?平均片重?100平均片重药典规定，0.3g以下的药片的重量差异限度≤±7.5%；0.3g或0.3g以上者为≤±5%。

片重差异（±%）=

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