HOHClHONaOAc AcOHHOOOHOOBrHNC(CH3)3OOOC(CH3)3NMeCOEtOC(CH3)3NHOOHHOHOHNHCl H2OHOHO1) H2/Pd-CH2SO41/2 H2SO4

四 β3 受体激动剂

? 20世纪80年代，发现了β3 受体，该受体不能被传统的β受体阻断剂阻断，受激动后，能刺激啮齿

动物脂肪组织降解、增加能量消耗，增加机体对胰岛素的敏感性。主要存在于脂肪组织、胆囊、小肠和膀胱中。

? β3 受体激动剂有可能成为减肥和抗糖尿病药物而被受重视。

? 增大作用于β1、β2受体药物分子中的N基团的体积，可增加对β3 受体的选择性作用。

? 目前，β

3 受体激动剂主要芳乙胺类和芳氧丙胺类，主要处于临床前和临床研究阶段。

OHClHNMeORHOMeSO2HNOHHNR = COOMe BRL 35135R = COOH BRL 37344R= SO3H BMS 187413OHOHNR = OCHF2 BMS 19449R = H (R 构型）BMS 196085OCHF2OONHSONHNHC6H13HOL 755507O

OClNMe33

OONHNCF3CP 80629OHH五 肾上腺素能受体激动剂的构效关系 N Rα1）具有苯乙胺的结构片段，多为苯乙醇胺的母体结构。

2）苯环上的羟基显著增强拟肾上腺素的作用。儿茶酚胺类化合物的活

HO性较高；但也容易被COMT或MAO代谢失活。

3）苯乙醇胺结构中的β-羟基的构型对活性具有影响。R构型为优对映体。

4）苯乙醇胺结构中的α碳原子引入甲基，有利于作用于β2受体，具有外周血管扩张作用，且中枢作用增强。无甲基时有利于支气管扩张作用。

5）苯乙醇胺结构中的N原子被烷基取代时，与选择性相关，烷基体积较小时，作用于α受体，体积增大时，作用于β受体的能力增强。但N原子上的2个H不能同时被取代。 6）苯乙醇胺结构α、β碳原子可以被杂原子取代。如可乐定。 7）α受体激动剂与分子构型、构象有关。

8）β2受体激动剂的活性与疏水性相关，药物分子的脂溶性增强，活性增强。

第二节：抗肾上腺素药

? 抗肾上腺素药阻断内源性肾上腺素能递质或外源性药物对受体的激动作用。分为：α受体阻断剂和β受体阻断剂。 一 α受体阻断剂

?α1受体阻断剂、α2受体阻断剂和α受体阻断剂

1 非选择性的α受体阻断剂（一般α受体阻断剂 general α-blocker）

? 非选择性的α受体阻断剂同时阻断α1受体和突触前的α2受体，能促进去甲肾上腺素的释放，继而引起心率和心肌收缩力增加，部分抵消了阻断α1受体所产生的降压作用，故降压作用弱，时间短，不良反应多。

β? 该类药物包括短效的α受体阻断剂：妥拉唑啉、酚妥拉明；长效的不可逆抑制剂酚苄明。

? 妥拉唑啉、酚妥拉明主要用于嗜铬细胞瘤的诊断和肿瘤术后防止高血压危象，也适用于治疗外周血管

痉挛性疾病。由于分子中含有组胺，有组胺样副作用。

? 酚苄明具有β-氯乙胺结构，不可逆地作用α受体的亲核基团，毒性较大。临床用于治疗前列腺增生

引起的非机械性尿道梗阻排尿困难，同时可改善外周血管痉挛性疾病。

HNNHNHONNOHClNCl妥拉唑啉2 选择性的α1受体阻断剂

酚妥拉明盐酸酚苄明

? 选择性的α1受体阻断剂不改变心脏排血量、不改变心率，而是通过降低总的外周血管阻力，使血压

下降。α1受体阻断剂的开发，对治疗高血压具有重要意义。

? 该类药物包括喹唑嗪类药物：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪； ? 非喹唑啉类药物：坦洛新和吲哚拉明。

? 哌唑嗪是20世纪60年代研发的选择性α1受体阻断剂，通过选择性阻断突触后的α1受体，使外周

小动脉扩张，外周阻力下降，血压降低。很少引起心动过速。特拉唑嗪是将呋喃环饱和后的产物，亲水性增强，半衰期增加；除降压外，还可以用于治疗良性前列性肥大。多沙唑嗪引入苯并二氧六环片段，半衰期更长，但血药浓度较低。

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ONMeONNMeONH2NOMeONNMeONH2OONMeONNMeONH2NONNOOHCl特拉唑嗪盐酸哌唑嗪多沙唑嗪H2NSO2MeMeOHNONEtOHNO

代表性药物——盐酸哌唑嗪

? 化学名：1-（4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-（2-呋喃甲酰）哌嗪盐酸盐；

? 英文名：1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-furanylcarbonyl)piperazine hydrochloride. ? 商品名：脉宁平，降压嗪。

? 白色或类白色结晶性粉末，微溶于乙醇，不溶于水。临床用于治疗各种病因引起的高血压和充血性心力衰竭。

坦洛新NH吲哚拉明? 合成路线：

MeONH2NaOCNMeOCOOHMeONNOHMeONNClPOCl3MeOPCl5MeOOHOClOOMeONNNH2NNONH3MeONNClHNNMeONH2MeO? 合成的关键是喹唑啉环的合成。

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二 β受体阻断剂

? β受体阻断剂20世纪60年代研发治疗心血管类疾病的药物。能够对抗内源性递质的兴奋心脏作用，降低血压，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量。临床上用于治疗心率失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病；也可以治疗甲状腺功能亢进、偏头痛和青光眼。

? β受体兴奋可使血管舒张，阻断β受体似乎不应产生降压作用。事实上，突触前膜β受体具有正反馈作用，即兴奋β受体促进去甲肾上腺素释放，激动交感神经而使血压升高，心率加快。反之，阻断β受体能抑制神经递质释放，使交感神经功能降低，从而降低血压。

? β受体阻断剂可分为非选择性β受体阻断剂（一般β受体阻断剂）和选择性β1受体阻断剂。

? 一般β受体阻断剂可同时阻断β1和β2受体，在发挥治疗作用同时，可引起支气管痉挛和糖代谢的副反应，不能用于患有哮喘和糖尿病的高血压患者。选择性β1受体阻断剂对β1受体亲和力高，主要影响心脏，对哮喘和糖尿病气管和糖代谢影响较小，在治疗心血管疾病具有优越性。 ? 在心脏衰竭时，β2受体受体数目增加，因此一般β受体阻断剂降压作用强于选择性的β1受体阻断剂，更适合于心衰患者。

1 β受体阻断剂的发展过程

OHOHHOHNHOHNClOHHNHOCl（兴奋β受体）OH（兴奋β受体作用降低）（阻断β受体，但也有部分激动作用）OHHNOOHNH 阻断β受体作用强，但有中枢系统毒性和致癌作用普萘罗尔

2 常用药物的结构

? 该类药物具有异丙肾上腺素的基本骨架，可分为芳乙醇胺类和芳氧丙醇胺类。结构式如下:

非选择性beta受体抑制剂OOHNHOHOOHNHOOHNHHONH普萘洛尔SNO纳多洛尔OHHN吲哚洛尔HONHNSN（S）-噻吗洛尔

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NHSO2Me索他洛尔