OHNOHHClONOEtEtONNN丙咪嗪盐酸贝那替秦2 季铵类

N哌仑西平N

? 为减少叔胺类药物的中枢作用，可季铵化。对胃肠道的平滑肌的解痉作用较强，并不同程度地阻断神

经节作用。中毒剂量可导致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。该类药物的口服吸收差。

? 如贝那替秦甲基化，得到的甲溴贝那替秦，解痉作用增强，无中枢作用。类似的药物还有溴丙胺太林。

OBr-ON+OHOBr-N+EtMeOEtO

? 溴丙胺太林又称普鲁本辛。白色或类白色结晶性粉末，溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚。本品对胃肠道的M受体作用强，用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎和结肠痉挛及妊娠呕吐等。 ?合成路线：

OOOH甲溴贝那替秦溴丙胺太林OCOOHOHCOOHOH2SO4OClNaOH CuOHCNZnNaOHONaCNOOHCl H2OBr-ON+COOHHONOCH3Br21

O

二 N胆碱受体拮抗剂

? N1受体拮抗剂和N2受体拮抗剂

（一）N1受体拮抗剂

? N1受体拮抗剂又称N1受体阻断剂或神经节阻断药。选择性地作用于交感和副交感神经节的N1受体，

占据N1受体控制的离子通道，稳定突触后膜，阻断乙酰胆碱递质与受体结合，从而阻断神经冲动在神经节的传递，导致血管舒张，血压降低，临床上用于高血压危象治疗，将在抗高血压药物中讨论。

（二）N2受体拮抗剂

? N2受体拮抗剂也称N2受体阻断剂或神经肌肉阻断药。选择性地作用于骨骼肌神经肌肉接头处的N2

受体，阻断乙酰胆碱与N2受体结合，抑制神经冲动的传递，从而产生骨骼肌松弛。临床上用于全麻的肌松药，因此N2受体的拮抗剂也称之为骨骼肌松弛药。

? 按阻断乙酰胆碱的方式分为：非去极化型和去极化型。非去极化型N2是竞争性N2受体拮抗剂；去

极化型N2受体拮抗剂为非竞争性的受体拮抗剂，作用持久。

1 非去极化型N2受体拮抗剂

? 该类药物可与乙酰胆碱竞争，作用于骨骼肌神经肌肉接头的N2受体，结合后自身并不产生去极化作用，

但由于与乙酰胆碱竞争，部分阻断乙酰胆碱与受体结合而引起的去极化作用。在临床使用过程中，易于调控，较为安全。该类药物可被乙酰胆碱酯酶抑制剂所拮抗。从结构上可分为：四氢异喹啉和氨基甾体2类。 (1) 四氢异喹啉类药物

? 临床应用最早的药物是从防己科植物中分离得到的右旋筒简毒碱。结构式P227。将N原子甲基化，得到的双季铵结构，作用强于右旋筒箭毒碱。

? 我国药学工作者在海南轮环藤中分离出左旋筒箭毒碱，季铵化后,得到氯甲左旋筒箭毒碱，肌松作用与右旋筒箭毒碱相似。P228。从粉防己的根中分离得到汉防已甲素，经甲基化后制得粉肌松（也称汉肌松），具有明显的骨骼肌松弛作用，对呼吸肌无影响，能克服腹部手术时中药麻醉肌肉松弛不足的缺点。从锡生藤中分离的锡生碱，季铵化后得到消旋体傣肌松，效价与右旋筒简毒碱相似。P227。

? 天然的肌松药的结构特征为双季铵结构，2个季氮原子间隔10-12个原子。以此为先导物，设计并合

成系列四氢异喹啉类肌松药。

代表性药物：

? 苯磺阿曲库铵

MeOO+NOOON+OMeMeOOMeOMeMeOSO3-2OMeMeO

? 该化合物为对称结构的双季铵神经肌肉阻断药。作用机制是与乙酰胆碱竞争，阻断乙酰胆碱的生理作

用，使肌肉松弛。临床上用作全身辅助麻醉药。

? 分子中2个N原子间隔12个原子，含4个手性原子，存在10个异构体，其中顺式结构的活性较强。 ? 该化合物起效快，作用强，不良反应小。代谢途径通过Hofmann降解，或通过非特异性的酯酶降解，转化成无活性化合物，无需肝肾的代谢酶催化，因此不影响肝肾功能，不产生蓄积中毒，可用于肝功能不全或肾衰竭病人。

? Hofmann降解代谢途径：

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MeOO+NOOONOMe+OMeMeOOMeMeOOMeMeOMeOONOOON+OMe+OMeMeOMeOOMeOMeMeOOMeNOMeOOOOMeO+MeO?非特异性酯酶水解代谢：

MeO

OMeO+NOOON+OMeMeOOMeMeOOMeMeOMeOO+NOHOOMeHOON+OMeMeOOMe+MeOOMeMeOOOMeHOHOOHN+OMe+MeOMeO

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(2)氨基甾体类药物

? 从植物中提取的具有雄甾烷母核的季铵生物碱Moluetine and Dipyranium具有较强的肌松作用，但作用

时间短。

? 以此为先导物，进行结构改造，发现一类氨基甾体类肌松药。该类化合物含有2个氮原子，其中至少

1个是季氮原子，N原子的邻位有适当的取代基。相继开发出泮库溴胺铵、哌库溴铵、维库溴铵等系列含甾体母核的季铵肌松药，无雄性激素样作用，也无神经节阻断作用，选择性较高。

+NN+N+2 Cl-MalouetineOON+2 Cl-DipyraniumOONN+N++NNN+OO2 BrO-2 BrO-泮库溴铵OON+ON哌库溴铵OON+NO-BrOHOBr-维库溴铵罗库溴铵2 去极化型骨骼松弛药

? 去极化型肌松药与骨骼肌神经肌肉的N2受体亲和力高，作用强而持久，产生类似乙酰胆碱作用产生的持久去极化状态。有时会引起短暂的乙酰胆碱样纤维痉挛，同时会导致N2受体对乙酰胆碱的敏感性，阻断神经冲动传导，使骨骼肌张力下降而产生肌肉松弛。乙酰胆碱酯酶抑制剂不能对抗去极化型骨骼松弛药，反而会加强松弛作用。

? 该类药物是通过研究氯筒箭毒箭的构效关系时发现的。季铵基团是产生肌松作用的药效团，二者之间的距离对活性影响巨大。氯筒箭毒箭2个N原子的距离为1.3-1.5nm。1948年合成距离不同的系列双季铵盐化合物。

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