5 1,2-苯并噻嗪类（1,2-Benzothiazines） （1）概述

? 该类药物是Pfizer公司20世纪70年代开发上市的不含羧基的药物。含有1,2-苯并噻嗪结构，也称之为昔康类抗炎药。结构中含有酸性的烯醇片断，pK=4-6。

? 该类药物的副作用发生率较高，但对胃肠道副作用较小。通过作用机制研究发现该类药物对COX的2种亚型具有一定的选择性作用，对COX-2的作用强于COX-1。代表性药物包括：吡罗昔康、舒多昔康、美洛昔康、替诺昔康和伊索昔康，是抗炎镇痛作用强、毒性小的长效药物。其中美洛昔康对COX-2选择性作用最强，致溃疡作用最小。安吡昔康为吡罗昔康的前药。

OHONHNSOOOSOONNSOOHONHSNOHOSNHNN吡罗昔康舒多昔康美洛昔康OEtOOHOOHNHNNSOSNSOOONHOOONNHNSOONOO噻吩昔康伊索昔康安吡昔康

(2) 代表性药物举例 吡罗昔康 （Piroxicam）， 又称炎痛喜康。

? 化学名：2-甲基-4-羟基-N-（吡啶-2-基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺，1，1-二氧化物。

4-Hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-1,2-Benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。

? 抗炎活性强于吲哚美辛，镇痛作用与阿司匹林相似，副作用较轻，用于治疗风湿和类风湿性关节炎。

OHONHNSOON合成路线:OOClOEtNSOOHOOOOOOHONNaSOOEtEtONaNHSOOEtO(MeO)2SO2NSOOOEtH2NNOHONHNSOON 9

代谢部位:OHOOOOSO代谢部位:OHONHNSOON美洛昔康

? 化学名：2-甲基-4-羟基-N-(5-甲基噻嗪-2-基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺,1,1-二氧化物；

? 英文名：4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methylthiazol-2-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. ? 该药物具有较强的抗炎活性，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。对COX-2的抑制作用强于COX-1，胃肠道和肾脏的副作用小。

5 三环类

OHOSNHNNSOO? 该类药物是近几年开发的COX-2选择性抑制剂，胃肠道的副作用较小。

? 1994年，研究发现COX的存在2种亚型：COX-1、COX-2。COX-1分布在多种组织中，属于组织性

酶，代谢AA形成PGs，维持正常的生理活动，胃肠道中的PGs对黏膜有保护作用。但同时也会加剧炎症反应和增加痛感。COX-2是诱导性酶，当受到有丝分裂原、炎性细胞因子、内毒素等刺激，水平提高，加速PGs的转化，加重炎症反应。

? 研究人员曾认为通过选择性地抑制COX-2，可以将治疗作用和毒副作用分开。依据2种酶的结合部位

的不同，借助CADD，20世纪90年代中期致力于寻找COX-2的选择性抑制剂。先后合成出上万个三环类化合物，从中开发出赛利昔布和罗非昔布。

(1) 赛利昔布，

? 又称赛来昔布、西乐葆。

F3CNNSONH2O? 化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。 ?4-[5-(4-methylphenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-1-yl]benzenzesulfona

mide。

? 白色或类白色粉末，不溶于水，溶于醇，熔点：160-163℃。

? 口服吸收快而完全，生物利用度高，在肝脏经P450酶代谢，代谢部位为甲基，与葡萄糖醛酸结合排出体外。

? 临床用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。

OF3COOMeOSH2NNNCF3NOOMeF3COHOMeH2NSOMeNHNH2+NH2NSOOCF3Celecoxib

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罗非昔布 (Rofecoxib)

OSO? 化学名：4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2（5H）-呋喃酮；

? 英文名：4-(4-Methylsulfonyl phenyl-3-phenyl-2(5H)-furanone.

? 白色或浅黄色粉末，微溶于水。口服易吸收，生物利用度高。临床治

疗骨关节炎。

第三节：解热镇痛药 (Antipyretic Analgesics) 治疗感冒药常用组分之一。

OO? 阿司匹林和吡唑酮类抗炎药等均有解热镇痛活性，对乙酰氨基酚（扑热息痛）只有解热镇痛作用。是? 对乙酰基氨基酚，化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺；N-(4-Hydrophenyl)acetamide。

? 白色结晶或类白色结晶性粉末，易溶于热水和乙醇，微溶于冷水，熔点：168-172℃。酸碱性促进水解，

水解产物易氧化。

工业化生产路线:NO2NH2HNOHOHOHOHO新合成路线：ONOHHNOHOHOHOHO

第四节：痛风治疗药 1 痛风的产生

? 痛风是由嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减慢引起的一类疾病，在体液中，尿酸以盐的形式存在。当尿酸增

加，浓度过高时，尿酸钠会沉积在关节组织中，引起炎症反应，慢性痛风会由于尿酸钠的侵蚀时间过长导致不可逆转的关节损伤。

? 体征：正常男性成人的尿酸根水平为1-1.2g，女性约为男性的一半，痛风病人高于正常人的2-3倍。

2 尿酸的产生及痛风的治疗方法

? 尿酸是嘌呤的代谢产物，最终的代谢产物为尿素和乙醛酸。

尿酸的生化过程：NH2NNNNNHNOHNNHHONNOHNNHNH2NNOHNNH腺嘌呤OHOH2NONH2O黄嘌呤OHOHONH2NNOHNHHONNHNN鸟嘌呤OH尿酸 11

?治疗方法：

a) 控制尿酸钠引起的炎症，如秋水仙碱；用非甾体抗炎药缓解急性痛风的痛感。 b) 增加尿酸排泄速度，如丙磺舒。

c) 抑制磺嘌呤氧化酶减少尿酸的生成，如别嘌醇。丙磺舒和别嘌醇可降低体内的尿酸水平，用于慢性痛风的治疗。

第六章:拟胆碱和抗胆碱药物 背景知识：

? 乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）的生化合成和代谢途径

? 乙酰胆碱是传出神经纤维（交感、副交感的节前和节后、运动神经）的递质。是重要内源性物质。 ? 在胆碱乙酰转移酶的催化下，乙酰辅酶A将胆碱乙酰化，生成乙酰胆碱，经胞质转运至神经末稍的囊泡内储存。当神经受到刺激时，囊泡释放乙酰胆碱，作用于传出神经的突触前膜和突触后膜的胆碱受体，产生生物效应。释放的乙酰胆碱大部分被神经末稍重吸收，小部分被乙酰胆碱酯酶催化水解，转化成胆碱和乙酸而灭活。

ChATMe3N+CH2CH2OAc+CoAMe3N+CH2CH2OH+Ac-S-CoA胆碱N-甲基转移酶H2NCH2CH2OH丝氨酸脱羧酶COOHHONH2Me3N+CH2CH2OH+AcOHChATH2O

2 乙酰胆碱受体

? 依据与其作用的生物碱的不同，分为M受体（毒蕈碱受体）和N受体（烟碱受体）。M受体属于G蛋白偶联受体家族，具有7次跨膜结构，乙酰胆碱的结合区域位于第3跨膜区域。乙酰胆碱与M受体作用后，通过G蛋白介导，再通过第2信使，诱导系列的生化反应。N受体为通道受体，由5个亚基围成通道，当乙酰胆碱与其结合时，受体构象发生改变，开启离子通道，阳离子选择性通过，引起膜电位变化，使细胞膜去极化，触发动作电位，产生生物效应。该受体通道受配基调控，故也称之为配基门控离子通道。

? 业已证明：M受体具有5种亚型(M1-M5), N受体具有2个亚型（N1和N2）。

3 乙酰胆碱受体的分布及生物功能

? M受体广泛分布于中枢和外周神经系统，调节副交感神经系统的靶器官功能。

? M1受体位于大脑皮质、海马和纹状体和外周神经节及分泌腺体。调节大脑的各种功能，调节汗腺和

消化腺体的分泌。中枢M1受体的激动剂可用于治疗早老性痴呆症，外周M1的拮抗剂可治疗消化道溃疡。

? M2

受体主要位于心脑的周围效应器组织。引起心肌收缩力减弱，心率降低传导减慢。M2 受体的激动剂可治疗冠心病和心动过速，拮抗剂用于治疗心动徐缓性心律失常。

? M3受体位于腺体和平滑肌。与血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛，瞳孔缩小，

腺体分泌增加有关。M3的激动剂用于治疗血管痉挛，术后腹气胀和尿潴留；拮抗剂治疗慢性阻赛性呼吸道疾病和尿失禁等。

? M4和M5的生理功能不详。

? N受体主要存在于传出神经中；N1位于神经节，N2位于神经骨骼肌接头。与乙酰胆碱释放有关。激

动剂可用于治疗早老性痴呆症，N1受体的拮抗剂可治疗高血压，N2受体的拮抗剂可用于松弛骨骼肌。

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