选择性beta-1受体阻断剂OOOHNHOOHNHOOHNHOHNOOOMe醋丁洛尔倍他洛尔OOHNH艾司洛尔OOHNHOMe美托洛尔OO比索洛尔

3 代表性药物

（1）盐酸普萘洛尔

? 化学名：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐；

? 英文名：1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naph thalenyloxy)-2-propanol hydrochloride. 商品名：心得安。

? 白色或类白色结晶性粉末，溶于水和乙醇，微溶于氯仿。熔点：161-165℃，稀酸中易分解，碱性时稳定。

OOHNHHCl? 本品减慢心率，减弱心肌收缩力，减少心输出量，降低心肌耗氧量。

降低心肌自律性，降低血压。临床上用于预防心绞痛、治疗心率失常，一般对室上性心率失常疗效好，尤其适用于治疗心输出量高的高血压患者。

? S构型的活性优于R构型，临床使用外消旋体。R构型竞争性地取代S构型与血浆蛋白的结合，发生

药动学相互作用。副作用包括中枢作用，抑制心肌收缩和引起支气管痉挛。

? 合成路线：

OHOOOH2NClKOHOOHNHOOHNHHClHCl

37

（2）马来酸噻吗洛尔 SOH HNON? 化学名：（S）1-叔丁氨基-3-[（4-吗啉基-1，2，5-噻二唑-3-基）氧]-2-丙醇马来酸盐； NN?(S)-1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-[[(4-morpholinyl)-1,2,5-thiadSiazol-3-yl]oxy]-2-propanol cis-butenedioate. ? 白色结晶性粉末，易溶于冰醋酸，溶于甲醇和水，微溶于氯仿和丙酮。pH<12时稳定。分解点：199-203℃。强效非选择性β-受体阻断剂，作用是普萘洛尔8倍以上。临床用于治疗心绞痛和高血压。能够降低眼内压，治疗青光眼。

? 合成路线： 3-氯-4-吗啉-1，2，5-噻二唑与手性的叔丁氨基丙二醇反应。

ClClClONHONNSCH2OHHOHOHHHHOHOHCH2OHOOHOHOHOOHHONHOOOONCHONNClNSOCHOOONH2NCCH2NH21/2H2SO4+SCl2Cl2NNNSPb(OAc)4or: NaIO4ZnCl2HH2 / Pd-CD-甘露醇H2O / H+NHHOHOHt-BuOK / t-BuOHSNONSHONSH2O / H+NOOHHNHHCOOHCOOHNNSNH4 β受体阻断剂的构效关系

? 结构通式

(OCH2)nArOHNHR

? β受体阻断剂多为苯乙醇胺类（n = 0 ）和芳氧丙胺类（n = 1 ）

（1）芳环：Ar可为苯环、萘环、芳香杂环及稠环，环上可以具有供电子或吸电子取代剂，均具有活性。 （2）芳环的取代基：环上取代基的位置与选择性有关。当n = 1，Ar为萘环或结构类似物，选择性低，为一般β受体阻断剂。

?当Ar为苯环，环上引入取代基（特别是酰氨基），对β受体的作用活性降低，但提高对β1受体作用的选择性。引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，降低了分子的脂溶性，可以避免产生抑制心脏的副作用。

38

（3）侧链：氨基醇侧链的α位一般没有取代基，被烃基取代后，活性降低，取代基的体积越大，活性越低。引入甲基，可增加对β2受体作用的选择性。β2受体阻断剂通常具有α-甲基苯乙醇胺结构。 ? 在芳氧丙胺类化合物中，存在2个氢键，分子具有一定的刚性，对β受体的契合程度比苯乙醇胺类高，活性强。

（4）N-取代基：侧链上的N原子为单取代，异丙基和叔丁基的活性最高。活性次序为叔丁基 〉异丙基 〉仲丁基、异丁基、仲戊基。小于3个碳的取代基和体积过大的取代基，或双取代，活性下降。用芳基或刚性的金刚烷基取代无活性。N原子季铵化后，只有很低活性。

（5）手性碳立体化学的影响：β受体阻断剂和激动剂与受体的结合是同一部位，因此，对立体结构的要求是一致的。

?在苯乙醇胺类化合物中，R构型具有较强的β受体阻断作用，S构型活性低甚至无活性。在芳氧丙醇胺类化合物中，由于原子序数的改变，S构型的各基团在空间的伸展方向与苯乙醇胺类的R构型相同，故S构型活性的活性强于R构型。

（6）构象的影响：尽管芳氧丙醇胺类化合物的侧链较苯乙醇胺类化合物的侧链长，但其构象与苯乙醇胺类化合物类似，N原子和羟基在空间的位置、距离和方向相近，故均阻断β受体，芳氧丙醇胺类化合物的活性通常强于苯乙醇胺类。 ? P265 和 P266。

三 对α、β受体均有阻断作用的药物

? β受体阻断剂的研发成功已有

40余年，是治疗心血管疾病的基本药物，但也存在不良反应，主要的

原因是阻断β受体后，内源性物质对α受体的激动作用增强。将α受体阻断剂哌唑嗪与β受体阻断剂普萘洛尔合用，发现具有协同作用。启示设计合成同时阻断α、β受体的化合物，药效会更好。在设计过程中，将β受体阻断剂的N原子取代基改变成芳烷基，可产生α受体阻断作用。

? 该类药物包括：拉贝洛尔、卡维地洛和阿罗洛尔。

OOOHHN*OHONHMeOH2N*HO*NH拉贝洛尔NSOSS卡维地洛H2N*OHNH

? 拉贝洛尔又称柳安苄心定，是第一个同时阻断α1、β1和β2受体的抗高血压药物，阻断β受体的活性是阻断α受体的1.5倍。分子中含有2个手性碳，有4个异构体，临床使用混合物。S，S、R，S异构体无活性，S，R构型主要阻断α1受体，R，R构型主要阻断β受体。纯R，R构型的化合物曾以地来洛尔上市，不久发现具有肝脏副作用，撤出市场。拉贝洛尔通过降低全身血管阻力而降压，不改变心率和输出量，起效迅速，临床用于治疗原发性高血压。

? 卡维地洛可阻断β1、α1受体。S（-）主要阻断β1受体。临床使用外消旋体。具有抑制交感神经兴奋和儿茶酚胺递质释放，同时能扩张血管和拮抗钙离子通道，主要用于治疗高血压。该药物还具有清除自由基和抗氧化功能。

? 盐酸阿罗洛尔在降压的同时抑制α受体兴奋，适用于原发性高血压和心绞痛等症的治疗。

39

阿罗洛尔