化；

（8）收率最佳、成本最低。 2. 药物的结构剖析原则有哪些？

答： （1）药物的化学结构剖析包括分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团；

（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位； （3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；

（4）官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；

（5）若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。 3．药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：

答：（1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。

（2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。

（3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验） （4）确证其化学结构的数据和图谱（红外、紫外、核磁、质谱等）； （5）生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准； （6）稳定性试验数据；

（7）―三废”治理的试验资料等等。 4. 药物工艺路线设计的意义是什么？

药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物，研究如何应用制备药物的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。它的意义在于：①有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量甚微，不能满足要求，在许多情况下需要进行人工合成或半合成。②根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行合成与工艺路线设计研究，以便新药审批获得新药证书后，能够尽快进入规模生产。③引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或改变药品质量，都需要在工艺路线上改进与革新。因此，药物的工艺路线的设计和选择是非常重要的，它将直接关系到药品的质量。

5. 药物工艺路线设计的主要方法有哪些？

追溯求源法、类型反应法、分子对称法、模拟类推法、文献归纳法、

6．工艺路线的评价与选择方法包括哪几方面？

7．工艺路线的改造途径有哪些？ 选用更好的反应原辅料和工艺条件；

修改合成路线，缩短反应步骤； 改进操作技术，提高反应收率； 新反应、新技术的应用。

8．制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类？选用原则是什么？

根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，分为以下四种类型进行研究： （1）第一类溶剂及研究原则

第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。

由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替代研究是一项比较复杂、耗时的工作，有时候由于条件、时间等的限制，替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研究。在临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后，仍可进一步进行替代溶剂的研究工作。

因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。

如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。

（2）第二类溶剂及研究原则

第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。 考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。 （3） 第三类溶剂及研究原则

第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。

（4） 尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则 这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。

随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。

选用原则：一般应选择毒性较低的试剂，尽量避免使用第一类溶剂、限制（控制）使用第二类溶剂。

10. 选择药物合成工艺路线的一般原则有哪些？

①所选单元反应不要干扰结构中已有的取代基，使副反应尽可能少，收率尽量高； ②尽量采用汇聚型合成工艺，如果只能采用直线型工艺，尽量把收率高的反应步骤放在后面； ③原料应价廉、供应充足；

④反应条件尽量温和，操作宜简单； ⑤多步反应时最好能实现―一锅法‖操作； ⑥尽量采用―平顶型‖反应，使操作弹性增大； ⑦三废应尽量少。

五、合成题

1. 试用逆向合成分析法设计一条益康唑（Econazole）的合成路线?

ClONNClClEconazole

答： （1）逆合成分析

aClONClNCH2Cl+ClClHObNClNClHNNONO2NH2ClCH2ClClHOCH2ClClNO2NH2ClClCl

（2） 合成路线：

ONO2Fe, HClNH2NH2ClOClCCH2ClClCH2ClClNaBH4NO2ClHOCH2ClClHNHONNClNClCH2ClClONClNCH3OHClClCl

2. 试根据逆合成分析和类型反应等方法设计一条抗菌药物克霉唑（Clotrimazole）的合成路线?

NNCl克霉唑（Clotrimazole）

答： （1）逆合成分析

ClC6H5CC6H5NClNC6H5CC6H5Cl+HNN

（2）类型反应

ClCOOHSOCl2ClCOClC6H6 , AlCL3ClCOC6H5ClPCl5ClCC6H5ClC6H6 , AlCl3ClC6H5CC6H5Cl

3．试用分子对称合成法，以哌啶、甲醛、丙酮为原料设计鹰爪豆碱的合成路线。