内蒙古医科大学

综述

题 目甘草次酸及其衍生物的研究进展

学生姓名 李云鸽

学 号 2012050915

院 系 药学院 专 业 药学 指导教授杨慧教授

二Ｏ一六 年六月一日

甘草次酸及其衍生物的研究进展

李云鸽

内蒙古医科大学药学专业

摘要：本综述一方面对近年甘草次酸合成的研究进行阐述，包括其支链官能团化学修饰，母体骨架结构改造和其他改造；另一方面对甘草次酸及其衍生物的药理活性进行了说明。 关键词:甘草次酸 甘草次酸衍生物 合成研究 药理活性

前言

甘草是我国广泛应用的药用植物，被喻为国老，俗称十药九草。甘草次酸为中药甘草的主要活性成分之一，属于五环三萜类化合物，具有抗肿瘤﹑抗炎、抗肝毒素等活性，而且对肝癌和肺癌等多种肿瘤有明显抑制作用，是非常具备研发潜力的中药先导化合物。临床长期大剂量使用该类药物常伴有类醛固酮增多等副作用，生物利用度偏低也限制了临床的应用，因此设计结构新颖的甘草次酸衍生物具有十分重要的研究意义。近年来国内外学者在甘草次酸类化合物的结构改造方面做了大量的研究工作，通过改造和修饰设计了一系列甘草次酸衍生物。

甘草次酸 （GA)

一． 甘草次酸衍生物的合成研究 1.C3- 羟基和 C30- 羧基官能团化学修饰

为了增加甘草次酸的脂溶性和细胞穿透力,张宝喜[1]用甲醇与甘草次酸30位羧基酯化得到甘草次酸甲酯粗品，同法将甲醇换成乙醇可制得甘草次酸乙酯。管辉达[5]等对甘草次酸的 C3- 羟基和 C30- 羧基进行了酯化修饰，进一步合成 3- 琥珀酸 -30- 硬脂醇甘草次酸酯。孟艳秋等[7]合成甘草次酸类似物时，先把甘草次酸上羧基反应生成酯基保护起来，再在 C3位引入叠氮基，这样做主要是为了减少副产物，为进一步开展甘草次酸衍生物的结构改造和抗肿瘤活性研究提供了一定的实际参考价值。高苗苗等[8]对18β－ 甘草次酸的 C3－位羟基进行氧化制备3－ 羰基-18β-甘草次酸,将抗癌药 5－ 氟尿嘧啶与甲醛缩合制成1,3-二羟甲基－5－ 氟尿嘧啶，将3－羰基－18β－甘草次酸与 1，3－二羟甲基－5－氟尿嘧啶缩合成 3－羰基 －18β－ 甘草次酸 －1,3－ 二羟甲基－5－ 氟尿嘧啶，对其抗肿瘤活性进行研究。另一方面的研究是为了降低母体的甲醛固酮副作用,张宝喜还用锌汞齐的方法消除11位羰基得产物粗品11-脱氧甘草次酸。同法把甘草次酸换成甘草次酸甲酯可制得 11- 脱氧甘草次酸甲酯；张宝喜用桂皮酞基为

酞化试剂对11- 脱氧甘草次酸3位羟基进行酯化制得 11一 脱氧甘草次酸 -3-O- 苯丙烯酸酯。同法将11-脱氧甘草次酸换成11一脱氧甘草次酸甲酯可制得 11一 脱氧甘草次酸甲酯 -3-O- 苯丙烯酸酯。李阳[2]在甘草次酸30位羧基处引入8种不同结构的亲脂性片段，合成得到8种目标化合物（即化合物1-8）；再在3位羟基处引入Boc保护的蛋氨酸、Boc保护的硒代蛋気酸，合成得到16种目标化合物（即化合物9-24）；最后将上一步得到的化合物溶于干燥的乙酸乙酯，通入干燥的氯化氢气体脱Boc，合成得到16种盐酸盐形式的目标化合物（即化合物25-40）

甘草次酸作为载体存在两种学异构体，即18β － 甘草次酸和18α － 甘草次酸。研究表明，18α －甘草次酸的肝靶向和分布能力比 18β － 甘草次酸更强。

因此，利用18α －甘草次酸作为载体更为有效。张娜[3]等利用拼合原理将苦参碱和肝靶向潜力更强的的18α-甘草次酸连接，设计合成了甘草次酸-苦参碱衍生物，同时选择氮芥类细胞毒药物美法仑与 18α- 甘草次酸拼合得到甘草次酸-美法仑衍生物。陈凑喜等[4]以18β-甘草次酸和 2,5- 吡啶二甲酸为起始原料,便捷地合成了5种含吡啶杂环多酰胺结构的 18β-甘草次酸衍生物，对抗肿瘤活性进行了初步探索。黄敏等[6]以 18β- 甘草次酸为先导化合物,考察 18β- 甘草次酸中 C 环双键位置对抗肿瘤活性的影响,设计一系列含 9(11)- 烯结构的衍生物,以期提高该类化合物的抗肿瘤作用。田超等[9] 将 GA 与硬脂醇、丁二酸酐进行反应，合成一种新型两亲性导向分子材料甘珀酸十八醇酯（ 18-GA-Suc ）来修饰脂质体，利用肝细胞表面 GA 结合位点的介导， 以期提高脂质体对肝癌细胞的靶向效率。马丽芳等[10]合成甘草次酸修饰的聚谷氨酸苄酯，用其包载喜树碱，达到主动和被动肝靶向性的共同作用运载药物到达肝脏。 2.母体骨架结构改造

经长期研究表明[11],甘草次酸A环变成五元环后,其抗炎活性和毒性均下降,2位引入羟基,所得化合物的抗菌活性有所提高;C环11位羰基消除,在9位引入双键,11位引入环外双键,类醛甾酮副作用降低,而且抗溃疡活性均有明显提高。耿艳艳[22]等对甘草次酸母核进行改造，以脱氧甘草次酸为母体，在 11 位引入取代基异恶唑甲酰胺的取代基团，合成甘草次酸衍生物 -TY501 。 3.其他

Kiyoshi Takiura等[12]将甘草次酸甲酯与溴代乙酰葡萄糖在氯仿中反应,然后用甲醇和甲醇钠脱去乙酰基,得到甘草次酸的葡萄糖苷。崔建中[13]在甲醇-水混合溶剂中,以甘草次酸钠与氯化稀土反应,制备出3种固态配合物。郭新华等[14]通过苯并三氮唑与聚丙烯酸形成“活性酰胺”,再与甘草次酸的3位羟基进行交换反应,得到甘草次酸高分子衍生活物。

二． 甘草次酸及其衍生物的药理活性

1.对药动学的影响

刘营营等[15]制备注射用高载药量甘草次酸纳米混悬剂，可能更多地向肝、脾等网状内皮系统分布，利于对保肝和对肝脏疾病的治疗。马亚萍等[16]制备得到双配体修饰的聚合物 N-异丙基丙烯酰胺-( 甘草次酸-壳聚糖)，此载体胶束具有一定的温度响应性和良好的稳定性，为其作为药物载体提供了依据，为双介导多功

能聚合物胶束的研究提供了参考，丰富了肝靶向给药的研究内容。 2.抗癌作用

贾洪岩等[17]发现甘草次酸单独应用有一定抗胃癌效果，这为开发其和相关药物联用研究提供了一定的参考价值。但其具体作用机制还有待进一步研究和开发甘草次酸与其他药物合用治疗胃癌，可能更具有临床价值。尤丽丽等[18]通过对小鼠的实验证明 18β－GA能够显著降低胃癌的发生率，减轻胃黏膜炎症反应，降低胃黏膜细胞内 COX－ 2及 IL－1β 表达水平从而对胃肿瘤的发展产生抑制作用。王琳等[19]将人参皂苷 Ｒh2制成 GA 修饰脂质体，借助肝肿瘤细胞表面的 GA 结合位点，使 GA 与其结合后能特异性地将脂质体包裹的人参皂苷Rh2导入细胞内，抑制肿瘤细胞的生长，提示 GA 修饰脂质体在抗肝癌方面具有良好前景。陈娟等[20]对两种甘草次酸哌嗪衍生物进行了细胞实验，证明其有对宫颈癌HeLa细胞的抑制作用。 3.抗炎、抗免疫作用