答:有必要,但是,如果受试品在研究中通过饲料以外的途径供给,就不必保留饲料的贮存样品。

2.如果评价受试品的稳定性与研究同时进行,那么受试品标签上标出的失效期应该是什么?

答:在这种情况下,受试品的稳定性是未知的,但定期的分析资料仍然存在。标签应包括此类说明,如\参阅实验方案\或\参阅定期分析结果\这样受试品的使用者就知道在受试品继续使用以前,现在的分析资料必须进行检查。

3.如果课题负责人或质量保证部门要求分析留样,则是否予以批准? 答:予以批准。但必须保留足够的留样使得样品不至于用完。 4.对受试品进行的物理和化学测试是否要求按照GLP进行?

答:根据GLP要求,在非临床实验研究中进行此类测试是为了确定所用的特定批号的受试品的特征,这种测试属于GLP管辖。

(二)测试品和对照品处理 关于对大型动物(牛、马等)进行安全性研究,必须保存受试品的情况记录吗?这些动物能用作食物吗?

答:必须保存受试品的情况记录,至于受过处理的动物能否用作食物,必须与兽医局的有关人员联系。

(三)物品与载体的混合物

1.对于用作阳性对照的对照混合物,GLP是否要求测试其均一性、浓度和稳定性?

答:要求。

2.是否必须对每批受试品或对照品与载体的混合物进行受试品或对照品浓度分析? 答:不必。GLP只要求定期分析受试品或对照品的载体混合物。

3.对受试品或对照品混合物要求定期分析的目的是什么?

答:此要求为书面实验方案规定量的受试品利用测试系统进行工作提供了附加的保证。然而,在大多数情况下,适当保证的获得是通过充分的混合物均匀性研究,适当的SOP以及受过培训的人员。混合设备偶然也会失灵或发生其他无法控制的事件,从而导致剂量应用的错误。这些事件可以通过定期分析得到认识。

4.对于急性研究,必须分析受试品与载体的混合物(一次量研究)吗? 答:必须。但是,若混合物在贮存时稳定,则不必在研究以前进行分析。 5.在液体剂量研究中,通过稀释最高剂量的药液来得到受试品混合物,那么应该分析哪个剂量?

答:最低剂量比较适当,因为它能证明稀释的效果。然而, GLP不禁用任何其他剂量。

6.在非临床实验的急性研究中,均一性研究是否必须在受试品的溶液和混悬液中进行?

答:是在受试品的混悬液而不是真溶液中进行。

7.在急性研究中所使用的受试品混合物的分析方法有疑问: 通常在产品的研制阶段,分析方法并不完善,使分析部门安排分析工作很困难;同时由于使用了新鲜溶液,所以稳定性不成问题;并且在获得对研究许可证或上市许可证的批准过程中,急性研究并非关键。鉴于此事实,是否还有必要分析受试品混合物呢?

答:有必要。尽管在评估人用药品的安全性时,急性研究可能并不重要,但是在评估动物药,生物制品和某些食品添加剂的安全性时,急性研究就显得很重要。

因此,必须确保测试系统的剂量供 给是按照书面实验方案上规定的数量。若受试品混合物贮存时稳定,在该混合物使用前,GLP并不要求进行分析。

十、进行非临床实验研究的实验方案 (一)实验方案

1.建议非临床实验研究开始和完成的日期是什么?

答:对确定这些日期尚有许多困难,而对其正确解释会影响到 GLP的许多方面。因此提供下列分类说明:在准备实验方案时, 课题负责人必须向管理部门建议大概的研究时间。因此,根据 GLP有关章节,要求在方案中提议研究的开始和完成日期。若这些日期是在方案中确定,那么它们就颇有些自由度。适当的确定日 期可以是从对测试系统第一次到最后一次给药的日期;也可从将测试系统分配给实验部门的那天起到最后一只测试动物的尸检为止; 还可以从测试系统的接收日期到最后的病理组织检查的日期为止; 或者是上述的结合,或者是任何其他合理的开始和完成日期。然后,方案由课题负责人签名并呈交给管理部门申请批准。

如果经过管理部门批准、签名和注明日期,则此时研究就成为受到指导的研究并必须记载在基本进度表上。在课题负责人递交签过名和日期的总结报告以前,研究一直按照基本进度表进行。因此,根据基本进度表的用意,研究的开始日期是管理部门批准方案的日期,而完成日期是课题负责人在总结报告上签名的日期。上述时间范畴都不必用来定义GLP有关章节的研究条款。对于这些条款,可以使用毒理学文献上查到的传统术语。 2.报告中应全面包括分析方法吗? 答:不必。实验方案必须说明要进行测试的类型和次数。参考文献引证或适当的SOP可以确定其类型。

3.每一个非临床实验研究是否都需要由主办者批准的特定方案? 答:需要。然而,指导研究的实验室也有资格充当主办者。

4.如果在研究中出现了没有预料到的情况,而有必要稍微更改操作,必须将此作为方案修正稿向管理部门汇报吗?

答:没有预料到的情况如果只有一时效应(样品采集的日期不 同,动物的称重不同),就只需在原始资料的总结报告中予以汇报。但是,这种情况如果导致了系统变化,比如SOP或书面实验方案发生了变化,就必须以方案修正稿的形式汇报。方案无须事先制定,但必须尽快制定。

5.在非临床研究中,工厂的病理学家想从动物身上取出组织进行探索性研究。该组织不是非临床实验研究设计的一部分,而结果也不必与非临床实验研究有关。GLP对此有何要求?

答:实验方案必须指出此组织是从实验的动物取得,而用于探索性研究。如探索性研究的观察结果影响非临床实验研究的结果解释,那么该研究必须在总结报告中予以汇报。

6.实验方案必须列举用于具体研究的SOP吗?

答:方案必须列举研究中进行的测试、分析和测量的种类和次数。只要属于SOP管辖的,都必须列在方案中。

7.GLP是否要求对每一受试品进行吸收研究?

答:不要求。为了达到研究计划的科学目的,如果需要进行吸收研究,那么GLP要求书面实验方案必须说明用来测定吸收的方法。是否需要进行吸收研究属于科学问题,须由进行研究的科学家 决定。

8.谁评估方案的有效性(动物的数量,受试品的剂量,测试系统等)? 答:进行研究的科学家使用科学文献、已出版的准则、执法机构的建议和以前的实验工作来评估实验方案。

(二)非临床实验研究

1.在非临床实验研究中收集的原始资料必须由第二个人共同签字吗? 答:不必。

2.GLP的哪些要求适合于输入计算机的资料认可系统? 答:公认的系统必须满足下列标准。

(1)只有被批准的人员方可准备数据资料的款目。

(2)可以不删除资料的款目,但资料的修改必须注明修改日期并提供修改理由。

(3)资料库应尽可能防止遭到破坏。

(4)SOP必须说明确保资料有效性的规程。

(5)磁介质或硬件输出资料均可认为是原始资料。

3.在日本,雇员不在原始资料记录上签字,却宁可使用只有雇员才有的正式印章。这一规程可以接受吗?

答:可以。

4.组织切片必须具备GLP说明的全部样品标签资料吗? 答:不必。只要这些号码能转译成有关条款所要求的资料,新添的号码也是允许的。

5.常规实验是否需要正式的说明(说明在原始资料中做了什么,比如:①经鉴定的动物;②剃光脸的兔子;③特殊的剂量规定;④动物禁食)?

答:是的。

6.GLP是否要求将原始资料款目装订成册的笔记本? 答:不要求。

7.如果转抄后的原始资料由签名和注上日期来证明是准确的, 则人工转抄原始资料到笔记本上,是否予以承认? 答:GLP从原则上并不反对这么做。但这不是理想的方法, 因为难免有抄错的可能。所以只在必要时使用这种方法,同时也应保存原始资料。

十一、记录和报告

(一)非临床实验研究结果的报告

1.是否必须准备参与科学家的报告并将此附在总结报告中?或者参与科学家的报告能否包括在课题负责人准备的总结报告中,并由每一参与科学家签名?

答:参与科学家的签名报告必须附在总结报告中。

2.GLP有关条款是否规定递交总结报告的程序? 答:有关条款规定资料必须写入总结报告中呈送,但具体程序由实验室决定。

3.是否所有可能影响资料质量的情况都必须在总结报告中说明? 答:是。

4.非临床实验研究的总结报告由谁批准?

答:GLP并没有讨论总结报告的批准问题。根据GLP,如果总结报告由课题负责人签名并注明日期就是法定的。如果审评总结报告的人要求更改,则这种更改必须以正式修正稿的形式出现。

5.根据有关条款,化学方面的资料可以在研究许可证申请或上市许可证申请时另行报告吗?

答:可以,但总结报告必须提及化学资料的来源。

6.是否每个参与研究的人都必须在总结报告中指明身份?

答:不必。需要在总结报告中指明的只是课题负责人的姓名、其他参与科学家的姓名以及所有主管人员的姓名。

7.已经检查过的研究阶段是否需要在总结报告的质量保证声明中指出? 答:不必。

8.如果在研究结束时发现与实验方案有偏差怎么办? 答:必须在总结报告和研究记录中说明偏差。

9.主管机构如何审查非临床实验研究的中期报告? 答:中期报告与最后报告的处理方法相同,即它们须经质量保证部门审评以保证资料摘要能准确地反映原始资料。

(二)记录和资料的存放、检索

1.某些原始资料的记录不是研究的专门内容(有害动物控制, 仪器校准)。它们必须存卷于每一研究档案中吗? 答:不必。但它们应按可检索的方式,比如按年、月、日顺序存卷于档案中。

2.质量保证记录必须保存在哪里?

答:在研究结束时,质量保证记录和检查报告必须保留在档案中。

3.非临床实验研究结束时,合同人可以将所有的原始资料、研究记录以及样品都呈送给主办者吗?

答:条例并没有具体讨论这个问题。有关条款要求合同实验室将所有原始资料和记录都转交给主办者。同样,有关条款也允许原始资料和研究记录贮存在其他地方(合同实验室以外的地方),只要合同实验室的档案提及其他贮存地点,而且总结研究报告也按照有关条款的要求指明其他存放场所。因此,从非临床实验研究结束的日期起就允许主办者保留所有的原始资料。然而,据常识判断,合同实验室将保留上交给主办者的资料副本。

4.课题负责人或病理学家负责存放和保留样品及原始资料吗?

答:负责。GLP允许多个档案存放场所,只要中心档案保管处对这些场所予以说明,而场所也提供了充分的存放条件,且要指出非准莫人。

(三)记录的保留

1.对既不易变又稳定的成分进行血液和尿液的样品分析,是否有必要保留样品直到最稳定的成分变质为止?

答:所有样品的保留时间必须按照条例的规定,或者保留到样品的质量使再次评审失去意义为止,关键是看这两个时间哪个短再决定。

2.对GLP管理的代谢研究,整个组织均一化后得到的一部分用来检验。是否有必要保留所有的剩余均匀物作为留样?

答:不必要。只须保留足够量的代表样品以重复原始测量。 3.如果用于急性研究的动物要进行尸检。是否有必要保留其器官作为研究样品?

答:有必要。

十二、依从性修正案

1.没有按照GLP进行的急性研究必须在依从性修正案声明中予以说明吗? 答:是的。

2.对于GLP豁免的初步探索性研究,符合修正案声明涉及的内容范围应有多广?