物质 清洁方法类别 a): 最难清洁* b): 溶解度 物质E III 2.3 1 物质F IV 2.2 1 物质C III 2.1 1 物质L III 1.9 1 物质O II 2.8 2 物质M II 2.5 2 物质P III 2.2 1 物质R I 1.6 2 物质T I 1.8 1 *每一个数字是操作人员与监督人员对不同问题回答的平均值。 c): 毒性 4 2 3 3 2 2 2 3 2 d): 治疗剂量 3 4 2 3 3 3 3 3 3 e): 擦拭限度 4 4 4 4 4 3 4 4 4 f):其它 NA NA NA NA NA NA NA NA NA 第22页/共43页

最低的限度为22?g/dm2(F物质)。但是由于其它物质的限度都在42μg/dm2 以上，所以一般限度设定为40 μg/dm2。因此，物质F将根据第2号的标准(第6.5 节a)进行检测。检测每个类别中在溶剂中溶解度最低的物质(根据第1号的标准)。在这种情况下，三种物质将在40 ?g/dm2的限度下进行检测。从规定值得到的结果后面用数字展示。 Criterion validation 验证标准 1. General limit 通用限度 for Class 类别 NA F substance 物质F 2. Worst Case in I: each class 每类的最坏情况 II: R substance 物质R Q substance 物质Q III: E substance 物质E IV: NA NA F substance only product, tested at low limit 物质F是唯一在低限度测试过的产品

万一第一优先考虑的物质不是常规生产出来的，那么就检测第二优先物质，以表明清洁程序是对所有此类别中其它物质都适用的。最优先的物质在第一可能的情况下进行测试。

通过对“Clean company”所有设备链进行最坏情况评定后，产生了20个最坏情况。 这大大地少于没有最坏情况评估情况下的实际55例。但是，也多于6个，这归结于辨认了更多的清洁分类，而不是每一个设备单元理想案例。然而，选择的清洁方法要适用于所有类别的产品。

一般，最坏情况评估会根据评估的结果，将清洁验证项目所涉及的所有物料进行优先顺序排列。建议执行合适的背景调查，审核后，附在验证方案或报告之后。

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Substance 物质 Swab limit 擦拭限度 22 ?g/dm2 40 ?g/dm2 40 ?g/dm2 40 ?g/dm2 Comments 意见 Tested due to lower limit than general limit 因为比通用限度低而测试

c) 重新评估

最坏情况评估也有变更。如果评估的条件发生变化，那么就需要进行重新评估。以下情况需要进行重新评估： 清洁方法发生变更 工艺发生变化

产品变更或添加新产品 设备更换或添加新设备

重新评估以后，建议有一份正式的受控文件，包括一份最坏情况列表，以及所有的物料/设备/方法的结果，和重新评估之前的最坏情况排列。

7.0 残留量确定 7.1 简介

本章节指导如何根据官方药政要求[1]、分析验证的实际要求[2]和经验，确定清洁过的设备上的残留量。

本章节包括对清洁验证分析及取样方法的具体要求。并给出了更多关于取样方法的例子，以及对分析方法的建议。此外，还推荐了几种定量残留量的公式。

鉴于可接受标准(Mper)是一个经计算得出的数值（见可接受标准章节），代表设备清洁度，但是设备上残留量(M)是系统1的目标值，因此必须使用适当的方法来确定。原则上，残留量可以通过两个步骤来确定：即取样和定量样品中的污染物。

因为设备的可接受清洁度的确定承担着影响产品质量的潜在风险，所以必须根据正确的、科学的M值（和Mper,见可接受限度章节）来决定。因此确定M值的方法必须经过适当地验证[1]。见第40页。方法的验证，至少要确定专属性、灵敏度和回收率。 验证时，可以在与设备表面类似的表面上撒一些期望的污染物，然后使污染物复原，后用验证的分析方法分析。如果可以，至少取样方法和分析方法（作为一个链）的回收率和灵敏度（定量限度-LOQ，或检测限度-LOD）应该同时一起验证。 [1]—该系统包括设备、清洁取样、分析方法和设备外需清洁的产品。 7.2 验证要求 总则

在第40页[2] 中，定义了验证分析方法的要求。根据第40页[2]不同验证要求的四种分析方法（表1)。这个列表可以被视为典型的分析程序，然而偶尔的例外情况需要特别对待。值得注意的是，表中没有列出耐用性，但是在分析程序的开发过程中适当考虑。 实际上，通常可以设计试验，以使相关验证特征如专属性，线性，范围，准确度和精密度能被同时考虑，从而能提供一个完善的、全面的分析方法能力的知识。

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分析方法的验证应该符合预先制定的可接受标准。这些标准记录在书面的总体策略或验证方案中。然而每个需要验证的方法都应该有一个验证报告，汇总具体的结果。 分析方法类型： 特性： 准确度 精密度 重现性 中间精密度 专属性2) 检测限 定量限度 线性 范围 - 表示此特征一般不评价。 + 表示此特征一般要评价。

1) 如果重现性已经完成，那么就不需要验证中间精确度。

2) 如果分析方法的专属性没有验证，那么可以通过其他辅助分析程序补偿。 3) 有些情况下需要。

在验证清洁验证的分析方法时，通常运用“杂质检测”的要求。如果分析方法适用于多种可能的可接受限度2，就有必要采用“杂质定量检测”，因此就有必要量化残留量的某种范围。如果分析方法适用于某种特定的可接受限度3，那么可以使用“杂质限度检测”。 [2]—如测得的残留量M与可接受限度（5—750g/设备）进行比较，这种情况在分析方法适用于几次变化后是可能的。

[3]—如测得的残留量M必须与Mper≤105g/设备比较。

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鉴别 - - - + - - - - 杂质检测 定量 限度 含量 + + +1) + -3) + + + - - - + + - - - + + +1) + - - + +