擦拭结果补偿前擦拭结果按95%回收率补擦拭编号擦拭位臵 (mg/dm2) 偿后(mg/dm2) # 擦拭1 进口阀 0.30 0.32 擦拭2 出口阀 0.40 0.42 擦拭3 干燥器顶部 0.20 0.21 擦拭4 干燥器底部 0.20 0.21 擦拭5 干燥器中心左部 0.24* 0.25* 擦拭5 干燥器中心右部 0.20 0.21 - 所有擦拭部位 - - *如果同一表面进行多次擦拭，那么取擦拭最差结果来计算可能带入量（CO）。 擦拭部位面积(dm2) 2 2 249 250 997 1500 部位上的数量(g) 0.0006 0.0008 0.052 0.053 0.25* (按照最坏情况计算) 0.36 第10页/共43页

现在是时候评估擦拭检测结果!

a) 如果可接受标准为擦拭限度0.33 mg/dm2：那么上表中的结果是否可接受？ b)如果可接受标准为最大允许带入量0.50g: 那么上表中的结果是否可接受？

答案a) 结果不能接受。出口阀的擦拭结果不能接受。必须作为偏差来处理，并且采取相应解决措施。出口阀的现行清洗验证不符合要求（然而，现行清洗验证适合其他擦拭部位）。

答案b)：各个结果可以接受，因为各个部位的擦拭总量低于最大允许带入量MACO。 从a)和b)的结果的差异可以看出，公司用最大允许带入量MACO作为标准更简单一点。然而，建议也使用擦拭限度方针，原因之一就是分析方法在擦拭结果的一定范围内得到验证。另一个原因是某些设备部位的污染情况会非常严重。如果某些设备非常干净，而其他设备很脏，这种方法是不可取的。一种做法就是，MACO和擦拭的限度都要设定，既使用以下可接受标准：

可接受标准3： 最大允许带入量MACO必须不能超过设备链的擦拭总量(见4.2.4.2)。 可接受标准2：采用下列要求最严格的一项：

基于治疗剂量（见第4.2.1节）或NOEL（见第4.2.2节）计算的擦拭限度。 基于一般”ppm限度”(见第4.2.3节)计算的擦拭限度

可接受标准AC2.1：除阀门之外的所有面积使用计算得出的擦拭限度。

可接受标准2.2：如果可接受限度AC 3的要求可以满足，阀门的可接受标准是计算擦拭限度的10倍。

正如上文所提到的，可接受标准AC2.2的意义就是，为了使阀门或某些部位的擦拭限度高一些，其他部位的擦拭结果就要比目标值低，从而让带入量CO低于最大允许带入量。 4.2.5淋洗限度

假定设备中的残留量与最后一次清洗/蒸馏或淋洗溶剂中的残留量相同。这个假定是根据最坏情况的基础上作出的，即更多的清洗或淋洗所洗出的残留量不会高于用于检测的溶剂洗出的残留量。

一般根据第4.2.1和4.2.3中的计算程序，计算每次产品转换的最大允许带入量，且具体可接受标准由以下等式算出。

MACO[mg]TV[mg/l]? V[l]TV：目标值

V：淋洗或蒸馏体积[l]

取样（如1L），用合适的分析方法测定样品中的残留量，并根据以下等式计算整个设备中的残留量。

第11页/共43页

M = V * (C - CB)

M 用mg计的清洁设备中的残留量 V 以l计的最后一次淋洗或清洗溶剂量 C 以mg/l计的样品中的杂质浓度

CB 以mg/l计的清洁或淋洗溶剂空白。如果一次取了多个样品，只要使用的溶剂是同一

个批次，所有样品可以使用一个空白。 要求：M<目标值

5.0清洁水平 5.1简介

典型的API生产工艺包括各种化学反应和精制步骤，以及物理变化步骤。一般来说，早期步骤需要进一步加工和精制，去除前产品的带入量。

前物质量或者我们所说的清洁水平根据清洁步骤和同一设备（链）中将要生产的物质而确定。清洁水平可以保证API免于被不可接受水平的前物质所污染。

API或相关中间体通常在多用设备中生产，并且产品变换频繁，从而需要大量的清洗工作。在此章节中，将为读者介绍清洁水平的概念，将清洗和清洗验证次数降到最低，同时不影响API的安全性。 5.2 程序

CEFIC-APIC清洁验证指南推荐三个可以实施的清洁水平。这种方法在下面表中列出，然而值得一提的是，也可以根据工艺性质和公司具体情况添加更多清洁水平。 水平 清洁彻底性 清洁验证 2 前产品的带入量很关键。要求清洁达到设定的带必须。 入量限度。 1 前产品的带入量比较关键。清洁应将带入量降低从不需要增加到必到比水平2稍宽的限度内。 须(可接受带入量限度较宽泛) 0 如果带入前产品不关键，可以粗略清洁。 不需要。 在原料药厂，多用设备变换产品时，如何建立清洁水平的一般性方法在图1中呈现。

第12页/共43页

API - Process A原料药-工艺AAPI - Process B原料药-工艺BIntermediate B - 3中间体B-30Intermediate A - 3中间体A-300 or或 10 or或 1Intermediate A - 2中间体A-20Intermediate B - 2中间体B-200Intermediate A - 1中间体A-11 or或 201 or或 2Intermediate B - 1中间体B-1022Crude API A原料药A粗品0Final API A(purification)原料药A成品(精制)Crude API B原料药B粗品0Final API B(purification)原料药B成品(精制)22Physical Operations物理操作02Physical Operations物理操作0

图1中的各清洁水平的建立依据是，随着合成路线的不断进行，从早期步骤到最终的成品，清洁的彻底性不断加强且对前产品的可带入量要求更严。因为早期步骤需要经过进一步加工和/或精制，可能的带入量也减少。

原则上，有两种产品转换情况会对清洁水平产生重大影响：

1.前产品和后续产品属于同一个合成路线（在工艺“A”或在工艺“B”内转换产品） 2.前产品和后续产品不属于同一合成路线（“A-x-”到“B-x”; x = 0; 1; 2; 3包括粗品和成品原料药“A”与”B”)。

如果是在同一合成链中转换产品（1）。那么可能有两种情况。

前产品和后续产品是完全一样的[是因为清洗计划（in campaign cleaning）]。

这种情况下，不需要清洁验证，可以使用水平0. 然而，应该考虑清洁剂，副产品积累和微生物滋生的情况。如果可以，应该建立清洁的间隔时间（每次设备彻底清洗之间的最大间隔时间）。

而有些情况下，如，在有些物理步骤中，换批时，没有进行设备清洁（烘干机，混合

第13页/共43页