建议: 见第8.6章节

依不同情况而定。典型的做法是，公司实施目测检测，根据要求取淋洗样本。

清洁验证完成后，一种有效的，科学的，成本低的监控清洗的有效性的方法如下所示： 1.)目测设备的清洁度。只有目测结果满意后，才能进行下一步。 2.)取淋洗和/或擦拭样品（通常要求取一公升的淋洗液体）。

3.)使用旋转蒸发仪，将烧瓶中的500ml样品蒸干，测干燥残留。这个检验方法不但覆盖无机盐，已知或未知有机产品也测定总的残留量。（对于烘干设备，这项检测可以忽略。因为这种情况下，API或中间体的纯度比较高，一般没有副产品，降解物等生成。） 4.)如果结果符合规格标准，进行特定的(色谱分析)技术。开始-薄层色谱TLC限度测试(廉价并快速验证，宽检测范围-紫外UV，以及具体的衍生-如果这些技术组合，对于潜在存在于样本中不同的杂质，方法是非常专属的。应用2个样品：最后淋洗液(查看所有潜在残留)，淋洗液体(寻找残留)，以及二个标准：其一在已经接受限度的浓度上检查残留产品，以及标准的1:2稀释。如果在淋洗液中主斑点比标准强度低，设备是干净的。第二个标准是用来检测确认。

5.) 如果TLC不是适当的技术，转换成HPLC或GC。 问题 4:在清洁验证中，需要关注哪些关键参数？ 建议: 要更详细请见第8.2章节

重要的是，结合需要清除的产品残留，清洁试剂和清洁技术，详细评价设备的设计。也可以包括清洁方法的波动性和再现性。 问题 5: 清洁程序的验证需要运行多少次清洁？ 建议：参考第9.0节。

验证项目一般包括三次成功的连续的重复。然而，公司应该分别评估每种情况。 问题 6: 在分析结果显示是设备清洁的之前，是否可以继续使用要被验证的清洁程序？ 建议：药政当局不接受这样的方式。

问题7: 公司是否需要验证清洁前的脏设备允许保持的最长时间？

建议:公司应该有SOP规定，生产结束后应立即执行清洁。这种特定情况应该经过验证。然而，如果由于某种原因，不能立即执行清洁，公司应该考虑时间长短对设备上沉淀的物料的影响。也可能“分组”或“分类”产品，并验证最坏情况。 问题8:公司是否有必要验证设备链清洁后到使用前的最大间隔时间？

建议:公司应该有SOP保证设备链在清洗后得到充分保护，不受任何污染，如保证设备全面覆盖，防尘等。

如果公司认为，设备清洁后有被污染的风险，验证要考虑这些风险。 问题 9: 如果设备不被经常使用，是否有必要建立清洁的时间范围？

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建议: 请参考对问题8的建议。

问题10: 末次用水淋洗后，允许的最长闲臵时间为多少？

建议:设备清洁后，设备不能带水放臵。因为清洁程序的最后一步包括用溶剂烘干或氮气冲洗，因此要保证不能有让微生物滋生的机会。

问题11:是否可能由于设备随着时间过去而可能发生变坏，因此原来的的验证结果就无效了？

建议: 制造/化学行业设备的材料的标准很高。然而，应该评估使用的设备材料的耐用性。应该考虑对清洁有影响的任何因素和设备表面粗糙的可能性。

在验证后，作为这个过程的一部份，公司应当使用确认方法对分析得到数据进行监控。 问题 12: 如果公司验证过最坏情况（分组或分类），是否有必要验证“稍好”的最坏情况？

建议:在给产品分类和确定验证的最坏情况时，公司应该确定需验证的最坏情况是否适合日常生产。由于操作原因，对于某些产品，验证一个要求“稍宽”的清洁验证可能更有益处。

问题 13:对于没有降解产物的专用车间，是否需要验证？ 建议: 见第7.0章节

公司应当单独考虑每一种情况并验证是否存在潜在污染。在上述的情况下，其可能不需要。然而，应当考虑全面清洁前的运行次数。 问题 14:是否清洁验证应当作为开发项目的一个部份？

建议: ICH没有要求在开发阶段实施清洁验证，但应当考虑下列问题：

在开发产品使用商业制造用设备后经过清洁，在重新使用前恰当核实设备的清洁度是必要的。

当产品变成有商业价值时，产品清洁程序开发应当在开发阶段进行验证。 问题 15: 在验证程序中是否有必要包括微生物测试/外观？ 建议: 参考第8.1节。

是的。如果后续产品需要有一个低的微生物负载，同样也取决于所使用的清洁剂，如果后续产品有任何的微生物污染的风险(例如，如果水用于最后的清洁)。

问题 16: 在清洁验证研究中应当使用哪种分析方法(是否仅仅高效液相色谱测试可以接受?)，以及这些方法的验证程度多大？

建议: Ref. Section 7.0 of this “Guidance on Aspects Document” 其结果比验证要求要松。(在ICH-Q2A与Q2B中描述)。

然而，如果公司决定验证分析方法，测定在某些范围残留的适用性 (例如，衰减曲线，

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任何适合于预期使用的分析方法都可以使用。在清洁验证研究中，一般进行限度测试，

来证明在在加工过程中用由每个清洁步骤所组成的规定清洁程序进行的清洁是成功的)，同时验证要求也比较松，例如，要求的线性度与准确性可以建立在典型的原料药放行测试方法的验证比较上。

问题 17: 是否需要在擦拭样品和淋洗样品被批准之后，才能使用设备生产？

在清洁检验研究期间，建议等所有计划的检测完成之后，再放行设备用于进一步使用（如果检测失败，有能力执行调查）。日常操作中（验证完成后），设备的放行取决于检测的结果（核实，检测的监控状态）。公司内部应该定义使用未放行设备的责任和条件。

10.0 References 参考书目

Bracketing and Worst Case Rating 分类和最坏情况评估

1. USP 24, The United States Pharmacopoeia, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852.

2. Casarett and Doull; .Toxicology - The Basic Science of Poisons.; Macmillan Publishing Co, Inc. New York, Ed.2; 1980.

3. William E. Hall, Ph.D., Hall & Associates, Validation of Cleaning Processes for Bulk Pharmaceutical Chemical Processes, Journal of Validation Technology. Determination of the Amount of Residue 残留量确定

1. PIC PH I/96, in .Pharm. Ind. 58, Nr. 4 (1996); Draft API GMP Guide, PIC, Geneva September .97; Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes, FDA, 93; Draft Guidance for Industry Manufacturing, Processing, or Holding API, FDA, April 98.

2. Validation of Analytical Procedures: Q2A, Definitions and Terminology, ICH, October 1994; Q2B, Methodology, ICH, November 1996. Validation Questions 验证问题

1. Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Manufacturing Plants, CEFIC-APIC, September 6, 1999.

11.0 Glossary 术语 Ai

Area for the tested piece of equipment # i. 所检测的第i号设备部件面积。

CO

True (measured) total quantity of substance (possible carryover) on the

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CONC

LD50

LOD

LOQ

mi

MACO

MACOppm

cleaned surface in contact with the product, calculated from results of swab tests.

由擦拭检测计算出的，洁净的、与产品接触的设备表面上，某种物质（可能带入的）的真实（经过测量）总数量。

Concentration (kg/kg or ppm) of “previous” substance in the next batch. Based on MACO calculated from therapeutic doses and/or tox data. “前”物质在后续批次中的浓度(kg/kg或ppm)。由治疗剂量和/或毒理数据计算出最大允许带入量（MACO），然后计算出污染物质的可接受浓度

Lethal Dose 50 in g/kg animal. The identification of the animal (mouse, rat etc.) and the way of entry (IV, oral etc.) is important.

以g/kg计量的动物至死量50。重要的是动物辨别(大鼠、小鼠等)和给药方式(静脉、口服等)。

Limit of detection. 最小检测限度。

Limit of quantification. 最小定量限度。

Quantity, in ?g/dm2, for each swab per area of swabbed surface (normally 1 dm2)

单位擦拭面积内的一次擦拭的数量，以?g/dm2 计。

Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the investigated product (“previous”)

最大允许带入量：验证研究的产品（“前”物质）的可接受转移量

Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the investigated product (“previous”). Calculated from general ppm limit.

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