药物释放度研究概述

药物释放度是指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的

速率和程度，是

评价药物制剂质量的内在指标，是制剂质量控制的重要手段。释放度是随着科学技术和生物药剂学的发展而迅速发展起来的一种新的药品检验方法。20世纪70年代确立了溶出度在口服固体制剂中的重要地位，至20世纪80年代，缓释、控释技术发展迅速，释放的概念随之提出。美国药典1985年版（第21版）率先引入释放度检查法，对缓释制剂、肠溶制剂的溶出进行监控，2000年版（第24版）收载释放度检查品种36个。中国药典1995年版引入释放度检查法，

2000年版收载释放度检查品种15个，2005年版收载释放度检查品种26个。 1 释放度研究的意义

释放度研究的对象一般为半衰期相对较短（2～4h），首过效应明显，治疗剂量范围较窄， 在很广的pH值内较稳定，并经胃肠道充分吸收的药物。将此类药物制成缓、控释制剂，可通过控制释药速率来降低临床不期望的高峰血药浓度，减少“峰谷”现象，避免血药浓度频繁波动起伏或是控制血药浓度在一个较长的时间内维持在有效浓度以上，从而提高药物疗效，提高患者用药的顺应性。与普通制剂相比较，药物治疗作用持久，毒副作用低，用药次数减少，药物缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，能保持在有效浓度范围内以维持疗效。研究药物释放度，在有效控制制剂质量，指导制剂处方筛选和指导制剂制备工艺优化方面有着重要意义。

2 体外药物释放度试验

体外药物释放度试验是在模拟体内消化道条件（如温度、介质的pH值、搅拌速率等）下，对制剂进行药物释放速率试验，以监测产品的生产过程与对产品进行质量控制，同时也是筛选缓、控释制剂处方的重要手段。

仪器装置 USP25共收录了7种装置用于释放度测定。装置1（转篮法）、装置2（桨法）、

装置3（往复筒法）、装置4（流通池法）用于缓释制剂释放度的测定。装置5和装置6用于透皮给药系统释放度的测定。装置7（往复夹法）两者均适用。CP2005年版二部共收录了3种装置用于释放度测定。装置1（篮法）用于缓释或控释制剂释放度的测定，装置2（桨法）用于肠溶制剂释放度的测定，装置3（小杯法）用于透皮贴剂释放度的测定。在释放度的研究中，3种装置均可用于缓控迟释制剂的释放度测定，选择哪种装置，关键是看哪种方法能更好地建立体内外相关性，从而真正发挥用释放度测定的结果预测体内效果的作用。

不同的装置赋予释放介质不同的流体动力学性质，这与人体胃肠道运动所造成的复杂的内容物运动形态相比，还有很大差距。就开放性来讲，用非循环介质的流通池法更接近于人体的情况。有研究表明应用流通池法所测体外释放度与体内药物吸收有较好的相关性。

温度控制 缓、控、迟释制剂释放度试验温度一般控制在37℃±0.5℃以模拟体温，贴剂

一般控制在32℃±0.5℃以模拟表皮温度。

介质选择 CP2005年版二部对缓、控、迟释制剂指导原则规定以去空气的新鲜纯化水为最佳释放介质，或根据药物的溶解性能、处方要求、吸收部位，使用稀盐酸（0.001mol· L－1～0.1 mol·L－1）或磷酸盐缓冲液（pH值3～8），对难溶性药物可加少量表面活性剂（如十二烷基硫酸钠等）。介质的选择还要视药物制剂释放的部位不同而不同，胃内漂浮制剂的介质就只要进行人工胃液的释放度测定，而对肠溶制剂就既要测定在胃液中的释放，又要观察在肠道不同部位相应pH值溶液中的释放。

介质pH值 消化道内生理pH值变化范围约为1～7.8，因此对口服缓、控释制剂来说，理想的释放介质pH值变化范围应为1～7.8。试验时释放介质一般先用低pH值的稀盐酸液（0.1 mol·L－1），再用高pH值的磷酸盐缓冲液（pH值6.5）。Marty等介绍一种不用更换介质就能得到连续pH值梯度变化的溶液的方法，就是在释放度测定过程中，在两个不同的时间点直接加入固体缓冲剂。但当制剂中所含药物受pH值变化影响较小时，可不考虑介质pH值的影响，通常用pH值6.8的各种离子强度和搅拌条件下的磷酸盐缓冲液作为释放介质即可[7]。叶俊鹏等研究不同pH介质对硝苯地平缓释片及控释片体外释放度的影响，结果表明不同pH条件下同一缓、控释片释放度常数无显著性差异。

介质体积 释放介质的体积应符合漏槽条件。漏槽状态即药物所处释放介质的浓度远小于

其饱和浓度。实际应用中，USP24规定为小于饱和浓度的1/3。漏槽状态的生理学解释为：药物在体内被迅速吸收，因此释药系统在体内处于这样的状态。按照Amidon对药物的药剂学分类，吸收较好的药物在体内才会处于这样的状态。对于吸收为限速步骤的药物，体内药物浓度可能会接近于饱和状态，漏槽状态不存在。就是说，对于这种类型的药物，饱和状态才更接近于体内环境。

释放度取样时间点及限度确定 通常将释药全过程的数据作累积释放百分率-时间的释药曲线图。缓释制剂从释药曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.5～2h的取样时间点（累积释放量约30％），用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点（累积释放量约50％），用于确定释药特性；最后的取样时间点（累积释放量﹥75％），用于考察释药是否基本完全。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。迟释制剂根据临床要求，设计释放取样时间点。

鉴于缓、控释制剂的体外释放度测定时间都较长，费时、费力。陈纪岳等研究了一种可缩短释放度测定时间的数学处理方法，在释放曲线呈规律性时，可找到适当的数学式加以描述，因此，可测定释放初期（3～5h内）的若干数据进行拟合得出一数学式，从而计算出释放后期的数据，获得较完整的释放曲线。储成顶等则不提倡用数学模型去计算体外试验取样时间点，因模型是拟合所得，有一定误差，经对数处理后误差更大。而是调整介质中成分，以植入用缓释依托泊苷的体内外试验为例，调整释放介质中某一成分，使释放速度快（小）于体内释放（吸收）过程，建立相应的关联系数，进而确立合理的体外试验取样时间点，就可降低试验成本和缩短试验时间。

3 缓控释制剂的体内－体外相关试验

一个有意义的释放度测定应该是以体内外相关为基础的。缓、控、迟释制剂进行体内外相关性试验，能反映整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。温新国等研究盐酸二甲双胍缓释片的药代动力学性质及体内外相关性并与国外上市品的药动学比较，分别单剂量和多剂量口服两种制剂后测定血药浓度并计算出它们的药动学参数。将体内外释放数据与用Wagner-Nelson方法计算的药物体内吸收百分数进行线性回归来进行体内外相关性研究，结果研制片与进口片具有生物等效性并且它们的体内外相关性良好。符旭东等研究双氯芬酸钾缓释片的释药特征和体内外相关性，测

定了家犬口服双氯芬酸钾缓释片后不同时间点的血药浓度，通过Wagner-Nelson方程计算体内吸收速度，并进行体内外相关性评价，为建立体外释放度试验方法提供依据。 4 缓、控释制剂释放度测定的作用

控制药物制剂质量 对药物释放度的测定，可控制药物制剂质量。封淑华等研究建立口服降糖药盐酸二甲双胍肠溶片的质量标准，采用紫外分光光度（UV）法测定盐酸二甲双胍肠溶片在酸及缓冲液中的释放度及含量，结果在233nm的波长处，辅料及肠溶衣对测定无干扰，释放度平均回收率为99.0％，含量平均回收率为99.9％，方法可用于控制该制剂的质量。谭锦添]研究盐酸二甲双胍缓释片的体外释放度，选择UV法测定，检测波长为233nm，转速为50r·min

－1

。结果盐酸二甲双胍缓释片样品和进口对照样品在不同时间点的释放量差异无显著性，被测

样品释放度的均一性较好，3批样品1h内的释放量均﹤30％，4h内的释放量均为50％，10h内的释放量均﹥75％，该方法用于测定盐酸二甲双胍缓释片的释放度是可行的。

指导制剂处方筛选 体外释放度试验通常作为指导缓、控释制剂处方筛选、处方优化的重要手段。程紫骅等以不同种高分子材料作为阻滞剂，设计9个处方制备盐酸雷尼替丁缓释片，经体外释放度试验，确定体外释药行为符合Higuchi方程，符合水凝胶骨架释放机理的处方。尹相哲对格列喹酮缓释片的处方工艺进行研究，通过测定不同时间格列喹酮的释放率，来判断其缓释效果，并对缓释骨架材料、填充剂、黏合剂、润滑剂的种类、规格、用量及工艺等进行考察，以确定格列喹酮缓释片的处方。

指导制剂制备工艺优化 药物释放度测定可指导制剂制备工艺优化。陆军等研究复方双嘧达莫缓释片的处方工艺及其对释放度的影响，以甲壳胺（CS）和海藻酸钠（AL）为辅料制备复方双嘧达莫缓释片，考察制备工艺和辅料性质对骨架片释放度的影响。结果复方双嘧达莫缓释片直接压片释放过缓；润湿剂对干颗粒的理化性质有影响，CS的用量和CS的脱乙酰度和对释放度影响显著，CS的密度、AL的粘度及AL的粒度对释放度有一定影响。

释放度在缓、控、迟释制剂的前期开发及质量标准制定中有重要的意义。虽然它究竟能在多大程度上保证缓、控释制剂的生物等效性还没有定论，但作为一种方便有效的体外实验方法，它已经被大多数收录在药典的缓、控释制剂所采用，成为一项重要的质量指标。储成顶等研究创建局部给药长效缓释治疗系统的药代动力学模型，对缓、控释制剂的研究涉及到更深的层面、

更广的范围。随着科学技术的进步，新材料、新工艺的研究，将有助于药物释放度的研究向纵深发展，新的缓、控释制剂和剂型的研制，特别是脉冲制剂、局部定位靶向制剂和植入剂的研制成功，将有助于临床药物应用向多样化、人性化、个性化方面发展。复方缓、控释制剂的研制成功，更为缓、控释制剂的研究提供了良好的前景。

作者：市药检所 吕长淮 来源：

发布时间： 2007-10-09 09:15:57