溶剂、杂质限度等。关于原料药的质量研究、杂质检查以及残留溶剂检查详见有关指导原则。 2.2 辅料

气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中确定，

但以尽量少加为宜。 2.2.1 抛射剂

抛射剂系气雾剂中的驱动力。常用的抛射剂有氢氟烷烃类（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）。在处方中常见一种或几种抛射剂联合使用，以达到理想的抛射动力和稳定性。原来尚有氯氟烷烃类（CFC 氟里昂）抛射剂，但由于其对臭氧层的破坏和对环境的影响，已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。 2.2.2 其它辅料

气雾剂根据处方的需要，通常还添加助溶剂、表面活性剂等其他辅料。在处方研究时，应对这些辅料的种类和用量进行筛选确定，以排除对药品质量的影响。如处方中加入过量的吐温80可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将直接导致给药剂量的不准确，影响药物的安全性和疗效。 2.3 原辅料的安全性评价

对于未在国内外上市的原料药/辅料或改变给药途径的原料药/辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。例如可采用合适的细胞模型，通过观察细胞形态学变化、细胞完整性和细胞活力来判断待测物质的安全性。 2.4 药物的粒度及微粉化工艺

根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度通常在7μm以下。粒度过大（大于10μm）或过小（小

于0.5μm）可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。对于混悬型气雾剂，在处方筛选过程中，要求将药物粉碎在7μm以下，控制微粉化药物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布数据。

常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨）、喷雾干燥法以及结晶法。在微粉化工艺中，对微粉化过程（饲料的速度、空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环时间、粉末的粒度、主药高温降解情况以及可能的微生物污染等）应该进行系统的研究；特别对于多晶型的药物，如晶型对药物的疗效有明确影响，则在使用研磨法进行微粉化处理时，应对药物晶型的变化进行详细的考察和研究。在利用喷雾干燥法进行微粉化处理，需要注意无定型物的产生，同时对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也需要在处方筛选时严加控制。此外，也应对微

粉化后的粉末的粒度分布、流动性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性有必要的了解。 2.5 水分和环境湿度的控制

处方中的水分含量较高可能对气雾剂性能（例如化学稳定性、物理稳定性、可吸入性）有潜在影响。产品中水分的来源主要有：1）原料和辅料中带入；2）生产环境引入；3）容器和生产用具带入。所以在处方筛选过程中，应严格控制原料药和辅料的水分，也要避免生产环境以及生产用具、容器中水分的带进，以最大限度地避免水分带来的影响。

2.6 药物的聚集

混悬型气雾剂的处方筛选过程中应关注药物的聚集和微晶的增长。作为混悬液，药物和分散溶媒存在密度差，必然会在一定时间内造成聚集并产生沉降。如果这种沉降现象不能在振摇条件下分散

均匀，势必严重影响药品的使用。 2.7 抛射剂配比

如果单一抛射剂不能满足临床使用要求，可能需要不同蒸汽压的抛射剂混合使用。当两种抛射剂混合使用时，则应该按照每种抛射剂的蒸汽压以及所占的摩尔分数，计算混合后的蒸汽压。通过调节抛射剂的比例以达到适宜的蒸汽压。 2.8 灌装工艺

灌装是气雾剂生产工艺的重要步骤，灌装工艺的不同直接影响产品的质量。常用的灌装工艺有一步冷冻灌装、两步压力灌装、一步压力灌装以及盖下灌装四种方法，每一种灌装工艺都应该结合具体的处方进行考虑和筛选，同时灌装前应去除溶液型气雾剂中不溶性微粒。 需要说明的是，由于气雾剂在使用和贮藏条件下，可能存在以下现象：1）多次使用后，部分药液由于抛射剂的压力降低而残留在容器中；2）药物吸附在容器壁和阀门系统，造成部分药物无法随抛射剂喷出，特别是对于混悬型气雾剂这种现象较易产生；3）喷射出的药液附着在喷嘴，没有完全被患者吸入；4）由于阀门系统的密封性不好，导致抛射剂在贮藏条件下的泄漏，使部分药物残留在容器中而无法使用。因此气雾剂在使用过程中，可能导致实际喷出的药量低于从阀门系统给出的剂量。更进一步的，当药物喷入口腔时，也会因药物沉积于口腔等部位而导致进入有效部位的剂量进一步降低。基于此，在处方筛选和研究时应该综合质量研究以及临床研究的结果，全面分析不同因素导致的损失，适当增加装量。 2.9 其他

应对气雾剂的生产过程中的装量差异、含量、水分、杂质、溶

液型气雾剂的渗透压、阀门系统的测定、密封性等进行在线控制。通过关键工艺和参数对气雾剂质量的研究，建立合理的工艺控制指标，这为保证产品质量的一致性以及良好的重现性提供数据支持。相应要