发布日期 20060718

栏目 化药药物评价>>化药质量控制

标题 定量吸入气雾剂的工艺研究以及质量控制 作者 魏农农 部门 正文内容

审评三部 魏农农

本文参考美国FDA、欧盟关于吸入制剂相关指导原则，并结合国内气雾剂的研发和生产的具体情况，对定量吸入气雾剂的工艺研究以及质量控制方面提出观点和看法。 关键词：定量吸入气雾剂 工艺研究 质量控制

一、 制备工艺研究

制备工艺研究是考察工艺过程中各主要环节对产品质量的影响，根据工艺过程中各环节的考察结果，分析工艺过程中影响气雾剂质量的关键环节。

在微粉化工艺中，对微粉化过程（饲料的速度、空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环时间、粉末的粒度等）应该进行详细的研究；对微粉化工艺过程中可能造成的引湿，高温降解、晶型的转变以及可能的微生物污染均应进行详细的考察和研究。

灌装是气雾剂最关键工艺，灌装工艺的好坏，采用灌装工艺方法的正确与否，都直接影响产品的质量。气雾剂的灌装工艺一般有一步冷冻灌装、两步压力罐装、一步压力罐装以及盖下灌装四种方法。每一种灌装工艺都应该结合具体的处方进行考虑和筛选，但对于在低温条件下（－50℃）药物以及辅料不能溶解在抛射剂或助溶剂中时，则不能采用一步冷冻灌装工艺生产溶液型气雾剂；对产品的水分要求较高的混悬型气雾剂，可以采用一步压力罐装法灌装生产。

此外还应该对气雾剂的生产过程中的装量差异、含量、水分、杂质、阀门系统的测定、密封性等进行在线控制。通过关键工艺和参数对气雾剂质量影响的研究，建立合理的工艺控制指标，这为保证产品质量的一致性以及良好的重现性提供数据支持。这些数据对保证气雾剂的质量具有重要意义。制备工艺研究的详细要求可参见《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中第五部分“制剂工艺研究”。 二、 质量控制研究

质量控制研究是从处方工艺研究到质量研究乃至稳定性方面的全面把握。它涵盖了制备工艺的过程控制和终点控制，质量控制研究为质量标准的制定提供实验基础，在药品的研发中占有重要地位。

气雾剂的质量控制研究既应该体现出处方研究的结果，又能为制备工艺的过程控制提供技术参数，同时又应该反映出产品的质量标准和内在质量。气雾剂的质量控制项目主要包括以下项目：

1、最低装量

气雾剂在制备过程中应该对产品的最低装量进行在线检查和验证，在检查最低装量的同时，气雾剂的含量均匀度和喷出后的药物粒度或雾滴粒度也应该符合要求。 2、泄漏率

泄漏率是体现阀门系统密封性的重要指标。泄漏率对每揿主药含量、含量均匀性、喷出药物/液滴的粒径密切相关。泄漏率是稳定性实验重要检查项目。在相同的实验条件以及容器和阀门系统一定的情况下，药品在有效期内的泄漏率与装量直接相关。因而在稳定性实验中检查药品的泄漏率和最低装量非常必要。泄漏率的具体测定方法以及评判标准可以参考CP2005版附录IL中的有关内容。 3、压力

压力的测定具有两方面的含义，一方面从安全的角度出发，不同储存条件下，检查容器内的压力可以确保使用过程的安全。另一方面从处方筛选的角度出发，如果处方中含有助溶剂或使用两种/两种以上的抛射剂，由于不同抛射剂混合后的压力与抛射剂混合比例有关，助溶剂的用量多少也直接可以体现在压力上，所以压力的检查可以为抛射剂的配比以及助溶剂的用量提供筛选的依据。 4、每揿主药含量以及药物有效部位沉积率

由于每揿主药含量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现。因而该项是气雾剂重要的过程控制和终点控制项目之一。通过对批间和批内每揿主药含量的测定，可以有效的控制产品的质量，保证临床给药的一致性，确保临床疗效。每揿主药含量的测定方法可以参考CP2005或其它文献方法，每揿主药含量应为每揿主药含量标示量的80％～120％。如果10次测定结果有2～3次测定的标示量超过80％～120％，但没有超过75％～125％，平均标示量在85％～115％之间，则需要增加另外20个样品的检查。在30次测定结果中，超过标示量80％～120％的不超过3次，30次测定结果均没有超过75％～125％，且平均标示量在85％～115％之间。则产品的每揿主药含量符合要求。

有效部位沉积率试验一般包括：装量规格下药物有效部位的沉积率、单次给药条件下药物的有效部位沉积量。由于气雾剂在使用中由于抛射剂的量不断减小、容器内的压力也随之降低，虽然药物的含量均匀性可能符合要求，但正是由于压力的降低，使药物的有效部位沉积率与使用初期不一致，所以气雾剂在质量控制中除了检查药物的含量均匀性外，还应该对单次给药条件下的有效部位沉积率以及装量规格进行检查。保证产品质量的一致性，确保在使用过程中的临床疗效。 5、每瓶总揿数

为保证每瓶气雾剂的给药次数不低于规定的次数，需要进行每瓶总揿数的测定。每瓶总揿数与每揿主药含量一样，也是气雾剂重要的检查和控制项目。影响每瓶总揿数的主要因素有：生产过程中的装量差异以及泄漏率。所以为保证每瓶总揿数符合要求，应在生产过程中对装量差异或最低装量进行在线控制，对阀门系统要求具有良好的密

封性。所以每瓶总揿数也是终点控制的重要的检查项目。每瓶总揿数的检查方法可参考CP2005的有关内容。 6、水分

对于气雾剂，水分应该是严格控制的。特别是对于混悬型的气雾剂。因为由于水分的存在，可使药物的粒度、晶型发生变化，甚至可以导致药物晶体的生长和颗粒的聚积。 7、粉末/雾滴的粒度分布

由于呼吸系统的生理特点以及呼吸系统疾病的作用靶点，气雾剂的药物粒度分布或雾滴粒径对临床治疗效果影响明显。一般认为，只有粉末或雾滴的粒径在5um左右，在呼吸模式一定的前提下，药物在支气管、细支气管以及肺部的沉积率最高。所以对于气雾剂药物/雾滴粒径分布的测定极为重要。

对于混悬型气雾剂，药物的粒度分布应从三方面加以控制，一是原料药的微粉化，在处方筛选时应将药物经过微粉化处理，药物的粒度分布应在5um左右。二是在制备工艺中防止微粉化的药物颗粒之间的聚积。三是对产品喷出后的药物粒度动态分布的检查和控制。由于药物随抛射剂喷出后，药物的粒度除与处方因素（原料药的粒度分布、水分、表面活性剂的使用、抛射剂等）有关外，阀门系统也对药物粒度具有较大影响。所以从质量控制的角度出发，药物喷出后的粒度动态分布的测定非常重要。

对于溶液型气雾剂的雾滴分布，除受阀门系统以及抛射剂的种类影响外，环境温度对雾滴的粒度也有影响。环境温度高，溶液的粘度可能降低，容器内的压力增高，喷出的雾滴较细。反之亦然。

目前多级撞击分级取样器（Multistage cascade Impactor）是测定动态药物粒径/雾滴粒径的有效实验方法。该装置可以将抛物内射出的药物颗粒或雾滴分级截留在不同的取样器中，通过测定不同分馏器中的药物粒度，可以比较全面的了解药物的动态粒度分布。为了保证测定的准确性并具有较好的重现性，在使用多级撞击分级取样器测定粒度分布时，需要对撞击器的气流速度、测定持续时间、膨胀室的形状以及容积等进行校对。此外，测定过程环境湿度和温度对测定的结果均有影响。 此外尚可采用CP2005附录中的方法测定药物或雾滴的粒度分布。 8、显微镜观察

在处方筛选和生产工艺中，也可以采用显微镜法对药物的粒度进行检查，显微镜法可以直观的观察药物颗粒的表面情况、颗粒在微粉化过程中形态变化、晶型的生长、颗粒的聚集情况以及在微粉化过程中可能带进的外源性异物等。所以显微镜法在药物颗粒的形态学观察以及颗粒的稳定性研究方面具有一定的意义。 9、喷射模式（Spray Pattern）

为验证气雾剂批间和批内动态喷射状态的一致性或均匀性，气雾剂的喷射模式的研究非常必要。气雾剂的喷射模式除与阀门系统、喷口的大小、形状有关外。与抛射剂的蒸气压、药物颗粒的大小以及处方组成等也有关系。所以喷射模式对于处方的筛选以及制备工艺的研究具有意义。

喷射模式试验可以通过以下几个技术参数评估，1）喷咀到靶板的喷射距离；2）同一喷射模式下的喷射次数；3）靶板与喷嘴的相对位置和方向；4）喷雾的视觉体现。 10、药物在阀门系统/喷嘴的沉积或残留

由于药物随抛射剂喷射出容器时，可能在阀门系统的 “死腔”沉积或滞留，致使一部分药物无法喷出，此外喷出的药物可能因为喷嘴的大小、形状以及剂型因素（如药物颗粒在喷嘴处聚集，较大的颗粒镶嵌在喷嘴处、颗粒之间的静电作用等），也使部分药物残留在喷嘴处。而无法被患者吸入，对于这些部位的药物残留，应该在处方筛选以及制备工艺中检查测定。通过试验可以确切了解药物每喷揿出量。并为临床给药的准确性提供试验数据。 11、震摇试验

对于使用前需要震摇的气雾剂，如混悬型气雾剂可能由于药物颗粒沉降而聚集成块，需要进行震摇试验。同时对处方中可能存在的表面活性剂在过度震摇可能发泡而带来的每揿主药含量的不准确，也应该在质量控制过程中予以研究。 12、低温试验

由于抛射剂的蒸气压随温度降低而降低，而溶液的粘度则随着温度的降低而增加，故在低温条件下，对气雾剂各检查项目均有一定的影响。为保证气雾剂在不同温度条件下的使用，需要在低温条件下对气雾剂的各项指标进行必要的研究。

在通常情况下将气雾剂放置在0℃以下保持一定时间，然后立即对含量均匀性、每揿主药含量、粒度分布、有效部位沉积率等进行检查，上述检查项目应在质量标准要求的范围内。 13、温度循环试验

为了检查不同温度条件下对气雾剂的影响，有必要对气雾剂进行温度循环试验。 14、微生物限度

由于气雾剂是经口腔直接将药物吸入呼吸道和肺部，所以需要对产品的微生物限度进行检查和要求。气雾剂在生产和制备过程中可能的染菌途径有：1）药物微粉化处理过程中带入；2）处方中辅料的加入；3）所用器具和生产环境的影响。所以应该从生产的全过程对微生物进行控制，以保证用药的安全性。

通过上述质量控制研究，对处方和生产过程进行全面的控制，为质量标准的制定打下基础。

三、 稳定性研究

稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。作为气雾剂，其稳定性研究设计要点、稳定性研究的试验方法以及稳定性研究结果，均应参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求执行。但也应该从气雾剂的剂型特点，对稳定性研究的实验方法进行适当的调整。比如，气雾剂除了进行加速试验和长期试验，为考察在不同环境和温度情况下阀门系统的密封性以及对产品关键检查项目（每揿主药含量、粒度分布、有效部位沉积率、喷射模式、每瓶总揿

数等）的影响，需要进行样品的低温试验和温度循环试验。通过上述实验可以为气雾剂的临床使用提供信息。

此外对于混悬型气雾剂，由于药物的沉积，可能在不同放置位置对气雾剂的质量产生影响，所以应该在稳定性研究实验考察不同放置位置，如倒立、侧放、直立等情况下对气雾剂关键检查项目的影响。 四、 容器系统

气雾剂的容器主要包括承药容器、阀门系统和喷嘴三部分。容器系统既是气雾剂剂型的承载体，又是直接接触药品的包装材料。它对气雾剂的质量起着决定性作用。所以气雾剂的容器应有别于其它剂型的包装材料，在质量控制研究方面占有重要地位。但本指导原则主要考虑剂型因素对气雾剂质量控制的影响，所以对容器系统本身的机械要求（各部分构件的设计、尺寸、所用材料）等暂不是本指导原则讨论和要求的范畴。故对容器系统不再阐述。

但是作为气雾剂剂型的承载体和包装材料，需要关注药物、辅料以及溶剂对容器系统相容性的试验研究。例如，在不同处方组成中，药物与容器是否具有良好的相容性；不同的抛射剂和温度条件下由于蒸气压的不同，是否影响容器中的组件精密性和密封性；容器系统在气雾剂的使用过程中的耐用性是否良好等等。上述因素既应该在处方筛选和优化中需要考虑，也应该在质量研究以及稳定性试验中加以考察。

上述观点仅代表个人观点，希望对气雾剂的研发有一定的借鉴意义，同时也非常愿意与国内同行就此问题进行交流和讨论。

参考文献

1. EMEA Note for Guidance on Requirements for Pharmaceutical Documentation for Pressurized Metered Dose Inhalation Products, Mar. 2002

2、FDA Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, And Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, July 2002

3、中国药典2005年版二部 4、欧洲药典第五版 备注