硕士研究生《动物毒理学》教案 三、毒物的分布：

毒物在体内各组织中的分布情况有很大差异，其数量由毒物通透细胞膜的张力及其与各组织的亲和力（affinity）而定。由于结合、主动转运或脂溶性，毒物可在体内特定部位蓄积。

影响毒物分布的因素： （一）血浆蛋白的结合：

1．共价结合：不可逆，以复合物存在，不能解离，不存在分布。 2．非共价结合：可逆，易解离。

离子结合：金属离子与蛋白质的结合（相反电荷电子）

氢健结合：负电荷电子（O、N、F）与蛋白质上的羟基、氨基、羧基、咪唑基，氨基

甲酰基结合成氢键。

范氏键：一原子核与另一原子电子相吸引。

疏水反应：两个非极性基团除去水后结合在一起形成稳定化合物。 （二）其它组织成分结合：各种蛋白质、粘多糖、核蛋白、磷酯等。 （三）体内各种屏障的影响：

1．血脑屏障（blood brain barriar）

由于脑组织含脂质多，一般分子量小，脂溶性高的物质易扩散到脑和神经组织中引起神经症状，而水溶性或极性强的物质不易通过血脑屏障。

例如：将硫酸汞和甲基汞注入到大鼠皮下各0.1mg/kg，2周后脑组织中分别如0.024mg/kg和0.755mg/kg，可见无机盐类化合物不易通过血脑屏障。

2．胎盘屏障（placental barrier）

胎盘屏障是由伸入母体和胎儿循环的许多细胞层组成的，其层数随动物种属和妊娠期的不同而异，如猪、马有6层，牛、羊有5层，狗、猫有4层，大鼠、豚鼠和兔各1层；家兔在妊娠初期有6层，终期只剩下1层。一般胎盘细胞层愈多，其通透性愈小。

非离子型，脂溶性高，分子量小的物质易于通过。 （四）某些组织的特殊成分与某些毒物的特异亲和力

机体内的铅约90%储存在骨组织中（铅取代钙），镉主要在肾和肝脏中蓄积。另外有许多脂溶性化学物主要分布在体脂中，其蓄积程度与其脂溶性平行一致。如DDT大量蓄积在脂肪中，一般在脂肪中贮存的毒物往往不具有活性，对脂肪代谢并无影响。

上面所说的骨骼中铅的贮存，可减少铅的危害，在一定条件下（如副甲状腺激素）可将

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铅动员游离出来，使血清中铅含量升高。 四、生物转化

毒物吸收后，在体内经过水解、氧化、还原和结合等一系列代谢过程称为生物转化，一般经过生物转化的代谢产物，其极性和水溶性增强，脂溶性减弱，因而与蛋白结合的以及在体脂中储存的毒物均有所减少，它们自肾小管及肠道上皮等生物膜的重吸收也被抑制。 （一）生物转化类型：

1．第一阶段（Ⅰ相反应）：非合成阶段，包括氧化，还原与水解反应。大多数毒物主要在肝脏内进行，此外，肺、肾、脑、肠粘膜、血浆、胎盘、皮肤也有不同程度的转化功能。大部分转化过程是在肝细胞的内质网，尤其在滑面内质网中进行，而生物转化酶主要由粗面内质网的核蛋白体供给。

（1）微粒体氧化：氧化反应由微粒体中的混合功能氧化酶催化。微粒体是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，还包括有核蛋白体、高尔基复合体，并非一个独立的细胞器，微粒体可分为粗面和滑面，但滑面中混合功能氧化酶活性更强。

混合功能氧化酶特点是反应中需要一个氧分子，其中一个氧原子被还原成水，另一个氧原子则参入底物与底物结合，故称为混合功能氧化酶，又称为加单氧酶（Monooxygenase），它是由多种酶构成的酶系统，现知的有：细胞色素P-450，NADPH-细胞色素P-450还原酶（还原型辅酶Ⅱ，为黄素蛋白类）和NADPH-细胞色素C还原酶等。 ① 脂肪族羟化：

[0]

RCH3 ——------→ RCH2OH

如有机磷杀虫八甲磷---→ 羟甲基八甲磷，巴比安类药物

② 芳香族羟化：

[O]

C6H5R—------→ R-C6H4OH

芳香环上H原子被氧化，如苯、苯胺、苯并（α）芘和黄曲霉毒素。 ③ 脱烷基反应：

胺类化合物的氨基N上连接的一个烷基被氧化，脱去一个CH3，变为醛类或酮类。 CH3 [O] CH3 R—N R—N

CH3 CH3 常见的有氨基甲酸酯类杀虫剂，二甲基亚硝胺等。

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硕士研究生《动物毒理学》教案 ④ 环氧化反应：

在两个碳原子之间形成桥式结构，即环氧化物。如有机氯杀虫剂艾氏剂（Aldrin）通过环氧化成为另一类狄氏剂（deldrin）。苯并芘类可形成苯并芘环氧化物。 ⑤ S—氧化作用：

凡含有硫键（—C—S—C—）结构，可进行S—氧化，形成亚砜或砜，毒性增加5～10倍。

[O]

CH3—SO—CH3 —------→ CH3—SO2—CH3

二甲基亚砜 二甲基砜

⑥ 脱硫反应：

硫被氧化成硫酸盐而脱离。 R R C=S ———------→ C= O R R 许多有机磷杀虫剂较为重要，如对硫磷变为对氧磷， P=S基变为P=O基，毒性大大增加，LD50减少1/4左右。 ⑦ N-羟化反应：

在NH3上进行羟化而生成羟氨基化合物，毒性上升。如磺胺类药物的转化。 ⑧ 氧化脱氨作用：

胺类化合物氧化时脱去一个NH2基，如丙胺

（2）非微粒体氧化：在肝组织胞液（cytosol），血浆和红粒体中，有些专一性相对不太强的酶，如醇脱氢酶，醛脱氢酶，过氧化物酶，黄嘌呤氧化酶和单胺氧化酶（MAO）等。 ① 胺氧化（单胺氧化酶MAO）

O2

RCH2NH2+H2O—------→ RCHO+NH3

MAO

② 醇醛氧化

醇脱氢酶

+

RCH2OH + NAD —------→ RCHO + NADH + H

（3）还原反应

在哺乳动物肝脏中存在硝基还原酶（nitroreductase）和偶氮还原酶(azoreductase)，易将硝基和偶氮基的化合物还原，还原反应是在厌氧条件下进行，由NADPH（辅酶Ⅱ）和NADH

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（辅酶Ⅰ）提供氢催化硝基芳香族化合物还原，如硝基苯还原成苯胺。

哺乳动物还原偶氮化合物的能力相当弱，在对硝基化合物和偶氮化合物还原反应中，哺乳动物组织中的催化酶所起的作用相对较小，其反应主要通过组织内细菌和肠道细菌的作用实现。原因可能是在活体组织中有氧条件下，细胞色素P-450主要以氧化型存在，从而使它对外来化合物还原的能力减小。 （4）水解作用：

各细胞的微粒体、血浆或消化液中含有酯酶及酰胺酶，能使各种酯类及酰胺类毒物和含有酯式键的磷酸盐取代物水解，有机磷化合物主要以这种方式解毒。

在生物转化第一阶段中，与氧化、还原反应不同，水解反应不消耗代谢能量。 RO O（S） + H2O RO O（S）

P P + HX RO X 酯酶 RO OH

有机磷杀虫剂 烷基磷酸（或烷基硫代磷酸）

有些毒物通过水解后，毒性增强，如农药氟乙酰胺通过酰胺酶水解后，可形成毒性更大的氟乙酸。

H2O

FCH2CO—NH2 —------→ FCH2COOH + NH3 氟乙酰胺 氟乙酸

2．第二阶段（Ⅱ相反应）：主要为结合作用（conjucation）

各种外来化合物，一般在体内经过第一阶段反应后（氧化、还原或水解），大多数要与体内某些化合物或基团结合，使毒性减弱，极性和水溶性增强，从而经尿或胆汁排出。结合作用是由专一性强的各种转移酶催化，需要消耗能量。

结合反应有以下几种： ① 葡萄糖醛酸化：

最常见的方式，主要在肝微粒体中进行，此外，肾、肠粘膜和皮肤中也可发生。 糖代谢中生成UDPG（尿苷二糖酸苷糖） 氧化

UDPGA（尿苷二磷酸葡萄糖酸）

葡萄糖醛酸 与含有羟基、氨基和羟基等基团化学物结合 基转移酶 （—OH、—NH3、—COOH） β—葡萄糖醛苷—化合物 + UDP ② 硫酸结合：

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