7、组织方式

（1）在组织上强调体系化，瞄准项目总目标，追求可持续发展。组织管理和运作体制分项目和课题两个层次。项目设首席科学家1人，实行项目首席科学家负责制，由项目首席科学家负责组织、管理、监督和协调整个项目的实施。首席科学家聘任若干专家组成项目专家组，参与项目的组织、运行、领导和管理，协助首席科学家审核和确定项目的学术思想、技术路线及研究计划，指导协调各课题的工作，督促并考核各课题的进展情况。项目专家组由相关学科领域成就卓著的专家组成，承担单位之外的专家将占较大比例。

（2）在项目实施过程中，注重多项技术的集成整合、技术平台和信息资源共享、人才队伍交叉融合。在充分发挥项目各承担单位的学科优势和关键技术研究实力的基础上，强调优势力量的整合和协同攻关，克服“各自为战”的做法，形成功能配套、布局合理、机制灵活的创新体系，将项目实施的一体化运行机制落到实处。 8、课题设置

根据项目的总体目标和拟解决的关键科学问题，以发展新型纳米药物改善肝癌治疗效果为核心，精心选择突破点，设臵如下四个课题：

课题一 突破肝癌生理屏障新型纳米药物的构建与表征

课题二 新型纳米药物降低肝癌细胞耐药性的机制和药效学研究 课题三 新型纳米药物调控肝癌免疫微环境的机制和药效学研究 课题四 新型纳米药物体内过程研究与生物安全性评价 各课题间的相互关系见图3。

课题一突破肝癌生理屏障新型纳米药物的构建与表征课题二新型纳米药物降低肝癌细胞耐药性的机制和药效学研究课题三改善肝癌治疗效果新型纳米药物调控肝癌免疫微环境的机制和药效学研究课题四新型纳米药物体内过程研究与生物安全性评价图3 四个课题间的相互关系

课题一 针对突破肝癌生理屏障和靶向肝癌细胞的需要，设计、合成新的功能性纳米材料，并在此基础上构建具有降低肝癌细胞耐药性、调控肝癌免疫微环境的新型纳米药物，为降低肝癌细胞耐药性的机制和药效学研究（课题二）、调控肝癌免疫微环境的机制和药效学研究（课题三）、体内过程研究与生物安全性评价（课题四）提供材料和物质保障。

课题二 在分子、细胞、组织和动物水平上对课题一提供的新型纳米药物降低肝癌细胞耐药性的机制与药效开展研究，并将信息反馈给课题一，为课题一对功能性纳米材料的改进和新型纳米药物的进一步优化提供实验依据，也为课题四的研究提供理论和实验依据。

课题三 在分子、细胞、组织和动物水平上对课题一提供的新型纳米药物调控肝癌免疫微环境的机制与药效开展研究，并将信息反馈给课题一，为课题一对新型纳米药物和相关功能性纳米材料的进一步优化提供实验依据，也为课题四的研究提供理论和实验依据。

课题四 应用课题一、课题二和课题三提供的新型纳米药物和降低肝癌细胞耐药性与调控肝癌免疫微环境机制的研究成果，进行新型纳米药物及相关纳米材料的体内过程研究和生物安全性评价，同时将信息反馈给课题一、课题二和课题三，为新型纳米药物及相关纳米材料的进一步优化，降低肝癌细胞耐药性与调控肝癌免疫微环境的药效及其机制的进一步研究提供依据。

通过课题二、课题三和课题四对课题一提供的新型纳米药物研究和信息反馈，对新型纳米药物及相关纳米材料进行优化，并再经课题二、课题三和课题四的循环研究，直至构建出安全、可控的新型纳米药物，实现改善肝癌治疗效果的最终目标。

课题一：突破肝癌生理屏障新型纳米药物的构建与表征 研究目标：

（1）获得用于构建抗肝癌新型纳米药物、具有自主知识产权的新型纳米材料10-15种；

（2）获得突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞、降低肝癌细胞耐药性、调控肝癌免疫微环境，且具有良好应用开发前景的纳米药物5-8种；

（3）取得一批原创性成果，发表高质量论文25篇以上，申请专利8-10项； （4）培养硕士研究生10-15名、博士研究生8-10名和博士后3-5名。 研究内容：

（1）根据突破肝癌生理屏障的需要，采用有机化学、高分子化学、超分子化学以及生物材料学等的方法和原理，设计、合成具有长循环与EPR效应的相关新型纳米材料，主要包括对肿瘤组织或肿瘤细胞微环境快速响应或降解的两亲性嵌段聚合物、生物可降解纳米凝胶、脂质材料等，使其对特定刺激（如热、pH、酶和氧化还原性等）快速响应，进行化学组成、结构及理化特性的表征。 （2）为提高上述纳米材料突破肝癌生理屏障、降低肝癌细胞耐药性和调控肝癌免疫微环境的性能，运用先进的组装技术（分子/粒子自组装、外场诱导组装等），构建多种新型纳米药物载体（包括纳米凝胶聚集体、聚合物胶束、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒和纳米泡等），并负载不同作用机制的药物，在突破生理屏障基础上，发展降低耐药性的新型化疗纳米药物和调控肝癌免疫微环境的免疫治疗纳米药物，并研究其理化特性及释药行为。

（3）为提高纳米药物对肝癌组织与细胞的选择性，偶联肝癌细胞靶向分子，构建靶向纳米药物，研究靶向分子种类及其偶联密度和生物活性等对肝癌细胞特异性粘附、摄取的影响和规律。

（4）建立体外肝癌血流模型，模拟肝癌组织细胞外基质，探讨纳米药物理化特性、辅助药物等对纳米药物在其中的扩散、传输行为的影响；研究现代医疗技术对纳米药物突破肝癌生理屏障的作用。

经费比例：27%

承担单位：华中科技大学 课题负责人：杨祥良

学术骨干：万江陵、赵彦兵、张志平、杨亚江、张志伟

课题二：新型纳米药物降低肝癌细胞耐药性的机制和药效学研究 研究目标：

（1）建立新型化疗纳米药物降低肝癌细胞耐药性的研究方法；

（2）发展3-5个降低肝癌细胞耐药性的化疗纳米药物，提高5-8个候选药物对肝癌的治疗效果；

（3）取得一批原创性成果，发表高质量论文25篇以上，申请专利8-10项； （4）培养硕士研究生10-15名、博士研究生8-10名和博士后3-5名。 研究内容：

（1）研究新型纳米药物对肝癌耐药细胞的增殖、凋亡和细胞周期等的影响，揭示纳米药物的组成、结构和理化特性对肝癌耐药细胞药物外排系统、细胞解毒系统、信号转导等的影响；研究现代医疗技术增强纳米药物降低肝癌细胞耐药性的作用及机制。

（2）研究新型纳米药物与肝癌敏感细胞、耐药细胞的结合/粘附、摄取、胞内滞留及转运等过程与经时变化规律，研究其入胞速度与程度、胞内分布与动力学过程，揭示新型纳米药物的组成、结构和理化特性对其入胞过程及胞内行为的影响，阐明其与降低肝癌细胞耐药性之间的关系。

（3）研究纳米药物的组成、结构和理化特性对肝癌干细胞自我更新、分化、成瘤能力的影响；建立肝癌动物模型，研究经新型纳米药物治疗后肝癌组织中癌干细胞的比例和“干性”。

（4）选用耐药肝癌细胞建立动物模型，从动物水平上评价新型纳米药物降低肝癌细胞耐药性的效果，及与现代医疗技术相结合的作用。

经费比例： 26%

承担单位： 中国科学院上海药物研究所、中国科学技术大学 课题负责人：缪泽鸿

学术骨干：林莉萍、刘扬中、高瑜、汪铭