红曲药理研究进展（2003-2014年）

红曲是迄今为止发现的同时具备降血脂、降血压和降血糖 3 种功能的天然食品；红曲可同时降低TC、LDL-C和升高HDL-C,从而起到综合降脂作用，降酯效果和毒副作用皆优于对血脂异常疗效确切的他汀类西药——洛伐他汀。还具有抗肿瘤、抗疲劳、预防骨质疏松、增强免疫力等广泛的药理作用；

功能红曲各种潜在的治疗保健应用价值正逐步被人们研究开发，经多年临床验证发现了除降脂外，红曲对心血管的多种有益作用，保护心肌和内皮细胞、改善动脉硬化和心肌重构、 改善心脏舒张功能，具有高效、低毒、安全的特点，已被证实在心血管疾病的一级、二级预防中均可获益；对于维护血管健康、减少心血管事件的发生、发展均具有重要意义，对冠心病的二级预防已具开创性的里程碑意义。 一、红曲概述

红曲（monascus），亦名红曲米，它用红曲霉菌接种于大米发酵而成 , 是由红曲霉代谢产物和发酵后剩余大米降解物的总称，是一种食疗兼备的传统中药。红曲最早发明于中国 ,已有一千多年的生产和应用历史 ,是中国及周边国家特有的大米发酵传统产品，自古至今就是一个具有药用和食用价值的典型代表。食品上主要用于腐乳、红酒、鱼等食品的发酵呈色，而其药用功能在《本草纲目》和《中国医学大辞典》中早有记载，《本草纲目》中记载了红曲的药用价值:“消食活血、健脾燥胃、治赤白痢下水谷。酿酒，破血行药势，杀山岚瘴气，治打扑伤，治安人血，气通乃产后恶血不尽，擂酒饮之良”。主治产后恶露不净、痪滞腹痛、食积饱胀、赤白下痢、跌打损伤等症。

法国学者van Tieghem在1884年建立了红曲菌属的分类。在分类上，红曲霉属真菌界，红曲菌科，红曲霉属。目前，美国培养物物种保藏中心(ATCC)已有 58个红曲菌株。大部分红曲菌株属于3种:丛毛红曲霉，紫色红曲霉及安卡红曲霉。

现代研究表明，红曲中次生代谢物含有：莫那克林Monacolin系列(K,J,L,M,X)，γ一氨基丁酸、氨基葡萄糖、卵磷脂、类黄酮、不饱和脂肪酸等功能成分。因为大米中除了大量淀粉外，还含有大量蛋白质、脂肪等可代谢物，在红曲霉菌所含各种酶的作用下，同时还会产生多种必需氨基酸、不饱和脂肪酸，各种活性酶与糖等有利于人体健康的成分。其成分的多样性，决定了其多系统、多靶点作用的特点。

然而红曲的医用、药用价值却是在近几十年来的研究中才被真正挖掘出来。1979年，日本学者远滕章教授从红曲霉的培养液中分离出一种能够强力抑制胆固醇合成的活性物质，命名为MonacolinK（莫纳可林K）后，引起了全世界科学家

的关注。时隔1年，美国Albert等亦从土曲霉中发现了相似的物质，现称Lo-vastatin（洛伐他汀）。1985年Endo又相继从红曲中分离到MonacolinL，X，J，M、等类似物，它们都具有相同的基本结构，同时都具有很强的降低胆固醇的作用 。众多国内外学者在红曲霉代谢产物中不断挖掘生理活性物质，随着现代生物化学与药理学的发展，红曲的生物活性及药效不断被挖掘，红曲就是一种含有丰富的生物活性酶和多种生理活性物质，如红曲色素、 莫纳可林 k(Monacolin k) -洛伐他汀类化合物、γ- 胺基丁酸(GABA)、天然植物激素等生理活性成分。红曲是迄今为止发现的同时具备降血脂、降血压和降血糖三种功能的天然食品；后来的研究中还发现了多种Monacolin物质的有益作用，发现其对心肌和内皮细胞有抗炎症及保护作用、改善高血压早期亚临床靶器官损伤、改善心肌重构、 改善心脏舒张功能，已被证实在心血管疾病的一级、二级预防中均可获益；降脂外的多效性对于维护血管健康、减少心血管事件的发生、发展均具有重要意义。此外还具有抗肿瘤、抗疲劳、预防骨质疏松、增强免疫力等广泛的药理作用；预防老年痴呆和中风以及对肾脏免疫调节、抑制呼吸道病毒、促进对铁的吸收、防治贫血、预防和治疗胆结石、前列腺肥大等作用。红曲无任何毒副作用，天然、安全、有效, 具有极高的营养保健、药用价值。这一连串的发现引起了世界的轰动，掀起了红曲霉降酯类产物用于保健食品、药品原料，改善人们的身体健康，尤其是老年人的生活质量的研究热潮。 二、红曲的降酯作用

1．红曲类降酯功能食品的研发背景

随着全球经济建设的迅猛发展，导致环境的破坏和生态的恶化，食物安全和人类疾病健康，成为近年来世界关注的重要课题。在世界各国因各种常见病多发病死亡的人数中，除癌症居首以外，因高血脂发生心脑血管疾病而死亡的人数每年将近1700万，占死亡总人口的30%，其中中老年人群居多。我国高血压病，患病率18.8%，总人数近2亿人；血脂异常率18.6%达1.6亿人；全国成人超重率22.8%，总人数达2亿人，全国肥胖率7.1 %达6000多万人。三高症和超体重均和高血脂有关，所以世界卫生组织和各国政府主管部门，均非常重视降血脂药物的开发。发达国家大量开发脂肪代用品、糖代品投放市场。但这些只是减少热量摄入，起到预防血脂上升的作用。真正对高血脂即高胆固醇患者，不得不使用药物，至今国内外比较广泛使用的是他汀类药物，但长期服用他汀类药物，有一定毒副作用。为此研发低毒无毒具有降胆固醇功能的食品配料，亦是各国医药和功能食品部门研发的热点。

高脂血症是各种原因导致的血浆中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL-C)过高和(或)高密度脂蛋白(HDL-C)过低的一种全身脂代谢异常。

高脂血症是动脉粥样硬化、冠心病及脑血管病的重要独立危险因素；低密度脂蛋白胆固醇是发生心脑血管疾病的元凶；调节血脂水平对于防止心脏血管疾病及脑卒中具有重要意义。市场上有不少声称具有对降低血脂有辅助作用的产品，如碳水化合物中的膳食纤维、蛋白质类的某些肽、脂类中的共扼亚油酸等。这些产品对防止血脂上升均有一定的功效，但具有降胆固醇的功能食品配料，国内外市场宣传较多的有植物甾醇及其酯，以及我国市场传统的降血脂红曲。

欧、美、日等发达国家，自1995年开始，陆续批准植物甾醇及其酯作为降胆固醇的功能配料。美国FDA发布的健康公告称:“植物甾醇phytosterol及酯，能通过降低血中胆固醇水平而有助于减少冠心病的危险。每天从膳食中摄入1.3 g植物甾醇或3.4g植物甾烷醇能达到明显降低胆固醇的作用”。欧盟于2002年再次确认植物甾醇及其酯Benecol，降低血中胆固醇的功能。至今欧美各国市场添加植物甾醇及其酯的功能食品名目繁多，例如酸奶、乳制品、甜点、饮料等，日本市场还有不少添加植物甾醇的人造黄油、蛋黄酱、调味汁等。但应指出:临床和社会追踪表明，植物甾醇及其酯降胆固醇确实效果明显，但只降低低密度胆固醇，对高密度胆固醇不起作用。此外对甘油三酯的功效未见报道。

目前公认的西药他汀类对血脂异常疗效确切,它能够有效降低总胆固醇 (TC),稳定和逆转动脉粥样硬化斑块,减少冠心病及脑卒中的发生。但长期用药所引起的肝肾损害、横纹肌溶解、停药反跳等副作用仍是困扰临床的难题,且有研究提示其副作用随着剂量的增加更为显著。

我国高脂血症患者人口基数大，增长速度快，防治高脂血症也就成为势在必行的工作，开发降血脂保健食品，变治病为防病，是今后保健食品的一个重要发展方向。红曲是首先发现并研究的具有降脂作用的中药,红曲疗效显著，无毒副作用，耐受性好，在食品及传统中药领域已有近千年的应用历史，因而，红曲具有极大的开发和推广价值。

近年来诸多研究表明, 红曲其具有显著的调脂作用及抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化等作用,与化学合成的他汀类药物如氟伐他汀、阿托伐他汀等相比有综合降脂作用强、安全性好、易于被广大群众接受等特点,故被称为天然的中药他汀。红曲因其含有高活性的降脂化合物洛伐他汀而成为中药降脂复方药物的主要成分。中成药红曲-天然他汀品种众多,近年来尤以对血脂康、脂必泰的研究为多。

2.红曲降脂作用机理

红曲含有十余种他汀类似物(Monacolin K、M、X等),又以Mona-colin K的活性最强。其有效降脂成分即活性物质 (Monacolin K,又称lovastatin洛伐他汀),系他汀同系物。Monacolin K有酸式和内酯式两种形式,酸式可以直接被人体吸收,并在体内发挥主要的降脂作用，是重要的调节血脂的功能因子。1985年，美国科

学家Goldstein和 Brown进一步找出了 monacolin-k抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖，红曲米也由此名声大噪。

2.1 降低内源性胆固醇的合成

红曲降脂作用主要是减少内源性脂质的合成，减少外源性脂质的吸收(主要是减少胆固醇的吸收)，促进脂质的转运和排泄，升高高密度脂蛋白胆固醇或血清载脂蛋白，利于脂质的转运和排泄。

人体内只有1/3的总胆固醇来源于食物，其余2/3由肝脏和小肠合成。在胆固醇的合成过程中，约有25种酶参加反应，最为关键的一步是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）在其还原酶作用下生成甲羟戊酸（MVA），然后经一系列步骤合成胆固醇及其他产物。HMG-CoA还原酶是胆固醇代谢合成途径的限速酶, 红曲中的Monacolin K及其类似物对HMG-CoA还原酶具有高效特异性抑制作用，它能竞争性地与HMG-CoA还原酶进行结合,使其活性降低,从而抑制胆固醇的合成；同时,通过增高载脂蛋白B、E(apoB、E)受体活性而降低含有LDL-C (低密度脂蛋白)、IDL-C (中密度脂蛋白)及VLDL-C (极低密度脂蛋白)的血浆脂蛋白浓度,从而有效降低血液中TC水平,进一步使肝细胞内总胆固醇 (TC)水平下降；并升高HDL-C (高密度脂蛋白)的浓度。

2.2 加快胆固醇分解代谢、调节载脂蛋白质

人体内有80%的LDL是通过细胞表面的LDL受体清除的，该受体的合成速度与细胞内胆固醇的含量成反比关系。红曲中Monacolin 类化合物具有高度的肝脏选择性 ,在肝脏浓度明显高于其它组织。MonacolinK因为能有效抑制胆固醇的合成，所以大大降低了肝细胞中胆固醇的浓度，从而刺激增加了肝细胞中的LDL受体并代偿性增高LDL受体活性，进一步加快了LDL的分解代谢，促进血浆中LDL-C的清除,从而降低血浆中的LDL水平。

红曲中还富含多不饱和脂肪酸，可刺激肝脏LDL受体,增加受体数量及与 LDL的亲和力 ,增加受体的机动性 ,使TC水平下降并使HDL的含量增高。

载脂蛋白质是血浆脂蛋白中的蛋白质,其基本功能是运载脂类。当载脂蛋白质APO α1和APO β水平异常时，脂代谢过程的关键酶就失去活性，从而导致脂代谢紊乱。实验表明MonacolinK类化合物可降低高脂血症患者的APO αI水平，升高其APO β水平，纠正脂代谢紊乱，从而起到调节血脂的作用。MonacolinK还具有抑制LDL和LDL中脱辅基蛋白Apoβ-100的合成作用，降低甘油三酯、脂蛋白等物质的合成和分泌，从而降低血脂。

3.红曲降酯效果和毒副作用皆优于洛伐他汀

Goldstein和Brown教授的研究表明，monacolin-k只是一种前体药物，它本身无活性，需经人体产生的羧基酯酶水解改变结构，变成有活性的物质