行TPMT基因多态性检测的建议[5]。CPIC建议TPMT低酶活性基因型患者在接受6-MP治疗时减少用药剂量，杂合子基因型个体起始剂量为常规剂量的30~70％，突变纯合子个体将剂量减少至常规用药剂量的1/10，或1周3次给予常规剂量的药物，或换用其他药物，以避免发生严重的造血系统毒性；TPMT活性极高的患者接受常规剂量的6-MP治疗时可能达不到治疗效果[1]。

顺铂广泛用于多种实体瘤的治疗，耳毒性是其主要不良反应之一。儿童患者中顺铂所致耳毒性的发生率高达61％，多数情况下为双侧听力下降，并往往导致不可逆的听力丧失。听力监测是目前用于判断顺铂应用期间听力丧失的金标准。TPMT可通过促进顺铂-嘌呤复合物的代谢，减少其与DNA的交联，从而抑制顺铂所引起的细胞死亡。TPMT低酶活性等位基因可增加顺铂致耳毒性的风险，如携带TPMT*3B或*3C的儿童应用顺铂时耳毒性发生风险增加17倍，TPMT突变等位基因预测顺铂致听力丧失的阳性预测值达96％。2011年FDA批准顺铂修改说明书，增加了TPMT基因变异与顺铂所致儿童耳毒性的用药安全信息[5]。建议携带TPMT突变等位基因的儿童换用其他疗效相当的铂类化疗药物如卡铂。 1.11 UGT1A1多态性检测

伊立替康为喜树碱类抗肿瘤药物的前药，在体内经羧酸酯酶代谢为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）。SN-38作用靶为DNA拓扑异构酶I，抑制DNA的合成。伊立替康广泛应用于结肠癌、肺癌、颈癌、卵巢癌等实体瘤的治疗。伊立替康可导致严重的延迟性腹泻和粒细胞缺乏，3-4级迟发性腹泻的发生率达40％以上，嗜中性白细胞减少症的发生率约10％，导致化疗提前终止。

SN-38在肝脏中经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）葡萄糖醛酸化灭活，生成葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G）。UGT1A1基因具有多态性，最常见的是位于其启动子区TATA盒内的TA重复次数多态UGT1A1*28。野生型等位基因含6次TA重复（TA6，UGT1A1*1），突变型个体含7次重复（TA7，UGT1A1*28，rs3064744）。UGT1A1*28杂合子基因型个体SN-38葡萄糖醛苷化活性下降，突变纯合子个体SN-38葡萄糖醛苷化活性仅为野生型纯合子的35％。在接受伊立替康治疗过程中，野生型UGT1A1（6/6）基因型患者出现严重毒性作用风险较低，UGT1A1*28杂合子（6/7）和突变型纯合子（7/7）患者出现毒性作用的机率分别为12.5％和50％。UGT1A1*6（G71R，211G>A）是东方人群中特有的突变等位基因，频率为13％，该等位基因使UGT1A1的活性下降70％，

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伊立替康毒性作用的发生风险增加，与伊立替康所致嗜中性白细胞减少症有关，可使4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍[13]。FDA已批准对药物说明书进行修改，明确规定使用伊利替康前需进行UGT1A1基因型检测，以提高其用药安全[5]。 2. 药物作用靶点基因多态性检测 2.1 ACE I/D多态性检测

血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是肾素-血管紧张素系统的关键酶，也是ACE抑制剂（ACE inhibitor，ACEI）的作用靶点。ACE基因位于17号染色体17q23，其内含子16存在288 bp的Alu插入（Insertion）/缺失（Deletion）多态性导致三种基因型：II（插入纯合子）、ID（插入缺失杂合子）和DD（缺失纯合子），白种人、黑中人和亚洲人群中D等位基因频率分别为56.2％、60.3％和39.0％。

ACE I/D多态性可影响血浆ACE的水平，DD基因型个体血浆ACE的活性升高，依那普利治疗后ACE活性下降更明显；在初治的高血压患者中，DD型患者福辛普利的降压疗效增强；在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者中，DD基因型患者服用依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于ID和II基因型患者；II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时肾功能下降更明显[14,15]。为取得最佳疗效，建议临床上在选择ACEI类药物进行治疗前对ACE I/D多态性进行检测，以指导选择合适的ACEI类药物。 2.2 ADRB1多态性检测

?肾上腺素受体（?-adrenergic receptor）为肾上腺素受体的一个亚家族，属于G蛋白偶联受体超家族，包含?1、?2和?3三种不同亚型。该类受体通过与Gs蛋白偶联调节细胞内cAMP和L型Ca2+通道的开放频率，是?受体激动剂和?受体阻滞剂的作用靶点。?1受体编码基因ADRB1多态性可影响?受体阻断剂如美托洛尔的疗效[16]。ADRB1 Gly389Arg（rs1801253）多态性导致位点Arg389和Gly389两种类型的受体，其中Arg389型受体与G蛋白偶联效率高于Gly389型受体。Arg389纯合子高血压患者应用美托洛尔后血压下降的程度是Gly389Arg杂合子基因型个体的3倍；Arg389纯合子基因型心衰患者应用卡维地洛和美托洛尔治疗后左室射血分数改善情况更佳。建议临床医师在应用?1受体阻滞药前进行ADRB1多态性检测，并根据其基因型调整用药剂量，以提高疗效，减少不良反应的发生。 2.3 APOE多态性检测

载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）是一种存在于乳糜微粒和中间密度脂蛋白

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中的载脂蛋白，主要由肝脏和巨噬细胞产生，参与血脂的运输、存储和排泄。人类APOE基因位于19号染色体19q13.2。该基因的两个功能性SNP rs429358（c.388T>C，Cys130Arg）和rs7412（c.526C>T，Arg176Cys）构成3种单倍型，分别是E2（rs429358T-rs7412T）、E3（rs429358T-rs7412C）、E4（rs429358C-rs7412C）。由三种单倍型构成6种不同的基因型（E2/E2、E3/E3、E4/E4、E2/E3、E2/E4和E3/E4）。E3/E3是最常见的基因型，人群中的频率约60％。

调脂药物普伐他汀通过竞争性抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶），从而抑制肝脏中胆固醇的合成，肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的表达反馈性增加，加强受体介导的LDL的分解代谢及血液中LDL的清除。目前FDA已将APOE2列为普伐他汀药物反应相关的生物标记。基因型为APOE E2/E2的高血脂症患者普伐他汀的降脂疗效更好[5]。 2.4 ANKK1多态性检测

锚蛋白重复和激酶域1（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员。人类ANKKI基因位于11号染色体11q23.2，与多巴胺受体D2（dopamine receptor D2，DRD2）基因DRD2相邻。ANKKI外显子8上的SNP rs1800497（c.2317G>A，Glu713Lys）又称DRD2 Taq1A多态性，携带该多态位点T等位基因可使纹状体DRD2的密度下降。静坐不能是抗精神病药主要锥体外系不良反应之一，携带DRD2 rs1800497 A等位基因的患者在应用第二代抗精神病药治疗期间静坐不能不良反应的发生率显著高于该位点GG基因型患者。CPIC已将ANKK1 rs1800497多态性列为1B级药物基因组标记物，指出通过检测该多态性可降低抗精神病药不良反应的发生风险[1]。 2.5 IFNL3多态性检测

丙型肝炎病毒（hepatitis virus C，HCV）感染通常采用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林进行治疗，但其疗效存在很大的个体差异，部分患者治疗后出现持续病毒反应，部分患者治疗无效，未能获得持续病毒清除。此外，亚洲人群的持续病毒反应率显著高于高加索人群。位于IFNL3基因上游约3 kb处的SNP rs12979860 C>T与干扰素联合利巴韦林治疗的病毒治疗应答相关，CC基因型患者聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗24周后70％的患者获得持续病毒学应答，而CT和TT型患者获得持续病毒应答率只有30％。Rs12979860C等位基因频率分布存在种族差异，亚洲人群中大于90％，而非洲人群中为20~50％。高加索人群中CC基因型频率为37％。美国肝脏病学会和欧洲肝脏病

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学会2011年HCV感染防治指南已将IFNL3 基因多态性作为基线预测聚乙二醇化干扰素反应性的主要因素之一。美国FDA已批准在聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b和利巴韦林说明书中增加在用药前对IFNL3 rs12979860基因型进行检测的建议[5]。检测IFNL3 rs12979860基因型有助于HCV感染的个体化治疗，从而提高其治疗水平。 2.6 PML-RARα融合基因检测

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种特殊类型的急性白血病，约95~99％的APL病例出现17号染色体（17q21）维甲酸受体α（RARα）与15号染色体（15q22）早幼粒细胞性白血病基因（PML）融合，形成特异性融合基因PML-RARα。该融合基因的表达产物通过异常招募转录抑制复合物和组蛋白去乙酰化酶等，干扰细胞内正常的 PML 和 RARα 信号通路，使粒细胞分化阻滞于早幼粒阶段，从而导致骨髓中的异常早幼粒细胞无限制增殖，最终导致APL的发生。

砷剂的代表药物三氧化二砷（As2O3）在治疗APL中显示出很好的疗效。As2O3的抗APL作用与其快速调变和降解PML-RARα融合蛋白，从而清除其对细胞分化和凋亡的阻遏作用有关。对APL患者进行PML-RARα融合基因检测对于指导选择治疗方案、检测残留病灶和判断APL的预后具有重要意义[17]。 2.7 TOP2A基因异常检测

TOP2A基因（topoisomerase II alpha，TOPII ?）编码DNA拓扑异构酶II ?，该酶通过调节核酸空间结构动态变化，参与DNA的复制、转录、重组及修复过程。乳腺癌患者肿瘤组织中存在TOP2A基因异常：TOP2A基因扩增和基因缺失。TOP2A基因异常的乳腺癌患者预后差，无复发生存期缩短。蒽环类药物是乳腺癌等多种肿瘤常用的化疗药物，TOP2A基因异常患者对含蒽环类药物的治疗方案更为敏感。 2.8 VKORC1多态性检测

维生素k氧化还原酶是抗凝药物华法林的作用靶点。维生素K环氧化物还原酶复合物1的编码基因VKORC1的遗传变异可通过影响VKORC1表达，从而影响华法林的敏感性。位于该基因启动子区（-1639 G>A）的单核苷酸突变 rs9923231可影响VKORC1的表达，是导致华法林用药剂量个体差异的主要原因之一。与该位点AA基因型患者相比，-1639GA和GG基因型患者平均华法林剂量分别增加52％（95％ CI：41~64％）和102％（95％ CI：85~118％）。VKORC1多态性对华法林剂量影响的比重因种族而异，-1639GA和GG基因型对白种人华法林剂量的影响比对亚洲人的影响分别高10％和50％。总体上，VKORC1多态性在不同种族不同人群中可解释约27％华法林用药剂量的个体差异。

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