莫司的血药浓度升高,不良反应增加。CPIC指南建议携带CYP3A5*3/*3基因型的移植患者减少他克莫司的用药剂量,以避免发生药物不良反应[1]。
具体而言,可根据欧洲科学家委员会的建议或中国人群他克莫司用药剂量计算公式进行他克莫司剂量的调整。欧洲科学家委员会的建议:CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的起始剂量为 0.15mg/kg/day;CYP3A5*1/*3基因型患者他克莫司的起始剂量为 0.20mg/kg/day;CYP3A5*1/*1基因型患者他克莫司的起始剂量为0.25mg/kg/day。
中国人群根据CYP3A5*3基因型给予初始剂量:CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的起始剂量为 0.075mg/kg/day;CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1基因型患者基因型患者他克莫司的起始剂量为 0.15mg/kg/day;
基于中国人群的他克莫司用药剂量公式:
他克莫司稳定剂量= 5.409 – 2.584*CYP3A5GGa – 1.732*CYP3A5GAb +0.279* ABCB1C 1236Tc+0.205*ABCB1G2677Td-0.163*donor typee- 0.149*CCBf - 0.140 * infectiong -0.197* Hypertensionh
a. CYP3A5GG:AA=0,GG=1; b. CYP3A5AG:AA=0,AG=1; c. e.
ABCB1C1236T: 0 for CC, 1for CT or TT;
d. ABCB1G2677T: 1 for GG or GT, 2 for TT
移植类型:活体移植=1,其他=0;
f CCB:合并使用钙通道阻滞剂为1,不合并为0. f.
感染:感染=1,未出现=0;
g. 高血压:高血压=1,未出现=0。 1.6 CYP4F2*3多态性检测
CYP4F2为维生素K单氧酶,可氧化底物生成?-羟基衍生物。CYP4F2*3(rs2108622 C>T,V433M)可导致酶活性降低,野生型纯合子基因型个体代谢活性最高,CYP4F2*3杂合子其次,CYP4F2*3纯合子活性最低。CYP4F2*3纯合子个体酶活性下降导致维生素K浓度升高,华法林的抗凝效果增强。临床研究提示,CYP4F2*3多态性与华法林稳态剂量相关,可解释1~10%的华法林剂量个体差异[4]。携带CYP4F2*3等位基因的个体应用华法林时出血的风险显著增加。CPIC指南建议降低CYP4F2*3纯合子基因型个体华法林及香豆素类抗凝药(醋硝香豆素、苯丙香豆素)的用药剂量[1]。 1.7 DPYD*2A多态性检测
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氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨和替加氟都为嘧啶类似物,属抗代谢类抗肿瘤药物。卡培他滨为5-FU的前体,在体内可活化代谢为5-FU,用于结肠癌和对紫杉醇及多柔比星等无效的晚期乳腺癌的治疗。替加氟为5-FU的衍生物,在体内经肝脏活化转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。85%的5-FU经二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)代谢灭活。DYPD酶活性低下的结肠癌和胃癌患者应用5-FU、卡培他滨或替加氟后出现体内5-FU蓄积,引起严重粘膜炎、粒细胞减少症、神经系统症状甚至死亡。DPYD位于1号染色体短臂,该基因14外显子1986位A>G多态性(DPYD*2A)是最常见的引起酶活性下降的遗传变异,等位基因携带率为3%。约40%低DPYD酶活性的个体携带DPYD*2A等位基因,其中有60%的患者应用5-FU治疗后出现4级严重的粒细胞减少;而在DPYD酶活性正常患者中,5-FU所致严重毒副反应的发生率仅为10%[8, 9]。因此,对DPYD*2A多态性进行检测可预测5-FU治疗导致致命性毒性反应发生风险。FDA已批准在5-FU说明书中增加在用药前对DPYD多态性进行检测的建议[5]。CPIC指南也建议在应用5-FU、卡培他滨和替加氟前对DPYD多态性进行检测,携带DPYD*2A等位基因的患者慎用5-FU、卡培他滨和替加氟,或降低用药剂量,以避免严重不良反应或毒性的发生[1]。 1.8 NAT1和NAT2多态性检测
N-乙酰基转移酶是一种II相药物代谢酶,催化多种药物的乙酰化代谢。人类有两个编码N-乙酰基转移酶的基因,分别是NAT1和NAT2,两者具有87%的同源性。NAT1表达于大多数组织中,其中以红细胞和淋巴细胞中最丰富,主要参与异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、氨基水杨酸和对氨基苯甲酸等药物的代谢;NAT2仅表达于肝脏和肠道,参与异烟肼、普鲁卡因胺、磺胺等20多种肼类化合物的乙酰化代谢。人群中N-乙酰基转移酶活性呈多态分布,根据乙酰化表型的不同将人群划分为三类:慢型乙酰化代谢者、快型乙酰化代谢者和中间型乙酰化代谢者。亚洲人中慢型乙酰化代谢者的发生率为10~30%。
NAT1基因具有高度多态型,国际芳香胺N-乙酰基转移酶基因命名委员会已发布了28种 NAT1的基因型,其中NAT1*4是NAT1的野生型等位基因。NAT1*20、*21、*23、*24、*25、*27与NAT1*4功能类似,而*14A、*14B、*15、*17和*22导致慢乙酰化表型,*10和*11导致酶活性升高。此外,还存在编码无酶活性的截短蛋白的基因型。通常将NAT1*10和NAT1*11纯合子和杂合子基因型视为快型乙酰化代谢基因型,而其余等位基因的组合则被认为是慢型乙酰化代谢基因型。因此,对NAT1基因进行分型不能局限于单个SNP,而应同时对多个SNP进行检测和分型。异烟肼受NAT1多态性影响最
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大,快乙酰化代谢型个体口服药物后,血浆半衰期为45~110分钟,而慢乙酰化代谢型个体口服药物后血浆半衰期可长达4.5 小时。慢代谢型个体反复给药后易引起蓄积中毒,引起周围神经炎。FDA已将NAT1基因列为药物基因组生物标记[4]。
NAT2基因也具有高度多态性,国际芳香胺N-乙酰基转移酶基因命名委员会已发布了87种NAT2基因型,其中NAT2*4是野生型等位基因,属快代谢型等位基因;已知的慢代谢型等位基因包括NAT2*5B、*5B、*5C、*5D、*5E、*5F、*5G、*5H、*5I、*6A、*6B、*6C、*6D、*6E、*7B、*12D、*14A、*17和*19。NAT2基因多态性通过降低酶的稳定性、改变酶与底物亲和力以及促使蛋白酶降解等方式影响NAT2的功能。临床上推荐检测的NAT2 SNP有rs1801280、rs1799930、rs1799931和rs1801279。目前FDA已将NAT2列为异烟肼个体化用药的基因组标记物,推荐在使用异烟肼前对NAT2基因型进行检测[4]。建议降低NAT2慢代谢型(携带两个慢代谢型等位基因或单倍型)个体异烟肼的用药剂量以预防蓄积中毒和周围神经炎;中间代谢型(携带一个慢代谢型等位基因和一个快代谢型等位基因)和快代谢型(具有两个快代谢型等位基因)患者可常规使用异烟肼进行治疗。 1.9 SLCO1B1多态性检测
有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1,又称OATP-C、OATP2或LST1)特异地表达在肝细胞基底膜上,在肝细胞摄取和清除内源性和外源性物质如胆汁酸、非结合型胆红素、甲状腺素、他汀类药物、瑞格列奈、依那普利拉、替莫普利、缬沙坦、奥美沙坦、甲氨蝶呤和伊立替康活性代谢产物SN-38等中发挥重要作用。OATP1B1由SLCO1B1基因编码,该基因第5外显子521T>C(Val174Ala)多态性是亚洲人群中的主要遗传变异,等位基因频率为10~15%,该多态性显著降低OATP1B1对其底物的摄取能力,使他汀类药物如普伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等的血药浓度升高。SLCO1B1 521T>C多态性导致出现三种基因型:521TT(野生型纯合子)、521TC(突变型杂合子)和521CC(突变型纯合子)。
他汀类药物的严重不良反应包括肝功能下降和横纹肌溶解症等,携带521C等位基因的患者应用辛伐他汀、西立伐他汀时肌病的发生风险显著增加[10, 11]。为降低他汀类药物严重不良反应的发生风险,建议临床上根据SLCO1B1基因型选择他汀类药物进行治疗。
附表1. SLCO1B1 521T>C基因型与最大用药剂量的关系
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SLCO1B1
药物
c.521TT (mg/天)
辛伐他汀 匹伐他汀 阿托伐他汀
1.10 TPMT多态性检测
80 4 80
SLCO1B1 c.521TC (mg/天) 40 2 40
SLCO1B1 c.521CC (mg/天) 20 1 20
正常剂量范围 (mg/天) 5-80 1-4 10-80
巯嘌呤类药物如6-巯基嘌呤(mercaptopurine,6-MP)、6-硫鸟嘌呤(thioguanine,6-TG)和硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)等是一类具有免疫抑制作用的抗代谢药。6-TG和6-MP常用于恶性肿瘤的化疗,AZP则主要用于自身免疫性疾病及器官移植患者。AZP作为前体药物在肝脏经谷胱甘肽转移酶转化为6-MP。6-MP经次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶代谢为巯基次黄嘌呤单磷酸盐(thioinosine monophosphate,TIMP),后者再经过一系列的过程代谢为活性代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotide,6-TGN)后发挥抗肿瘤作用。6-MP也可经TPMT代谢为无活性的6-甲巯基嘌呤(6-methyl MP,6-MMP)。TPMT的活性与红细胞及造血组织中6-MP活性代谢产物6-TNG的水平呈负相关,TPMT活性降低可使巯嘌呤类药物的造血系统毒性(严重的骨髓抑制)增加。
TPMT酶活性分布存在多态性现象,TPMT遗传变异是导致其酶活性降低的主要原因。正常活性的TPMT由TPMT*1等位基因编码,TPMT*2(rs1800462,238G>C,Ala80Pro)、TPMT*3A(rs1800460 460G>A,Ala154Thr; rs1142345,719A>G,Tyr240Cys)、TPMT*3B(rs1800460 460G>A,Ala154Thr)、TPMT*3C(rs1142345,719A>G,Tyr240Cys)是导致TPMT活性下降的主要SNP或单倍型。TPMT基因型可分为3种:野生型纯合子(TPMT*1/*1)、杂合子和突变纯合子。野生型纯合子个体具有正常的TPMT活性,杂合子个体TPMT活性降低,而突变纯合子TPMT酶活性极低甚至缺乏。此外,2种突变等位基因纯合子(TPMT*2 /TPMT*3A和TPMT* 3A /TPMT*3C)个体也缺乏酶活性[12]。在白种人群和非裔美国人群中,野生型纯合子基因型的频率约90%,突变杂合子基因型的频率约10%,突变纯合子基因型的频率约0.3%。中国人群中TPMT*3杂合子基因型频率约2.2%,未检测到TPMT*2等位基因。
FDA已批准在6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和硫唑嘌呤的药品说明书中增加在用药前进
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