借助生命科学领域取得的大量研究成果，包括对各类疾病发病机理的揭示，对体内各种酶、辅酶、生长代谢调节因子的深入认识，可以针对性开展多肽和蛋白质类药物的研发。

（二）多肽类药物的分类 主要的多肽类药物有以下几种。 1．多肽激素

（1）垂体多肽激素 促皮质素（ACTH）、促黑激素（MSH）、脂肪水解激素（LPH）、催产素（OT）、加压素（AVP）。

（2）下丘脑激素 促甲状腺激素释放激素（TRH）、生长素抑制激素（GRIF）、促性腺激素释放激素（IMRH）。

（3）甲状腺激素 甲状旁腺激素（PTH）、降钙素（CT）。 （4）胰岛激素 胰高血糖素、胰解痉多肽。

（5）胃肠道激素 胃泌素、胆囊收缩素—促胰酶素（CCK—PZ）、肠泌素、肠血管活性肽（VIP）、抑胃肽（GIP）、缓激肽、P物质。

（6）胸腺激素 胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子。 2．多肽类细胞生长调节因子

表皮生长因子（EGF）、转移因子（TF）、心钠素（ANP）等。 3．其他多肽类药物 Exendin-d、齐考诺肽等。 4．含有多肽成分的其他生化药物

骨宁、眼生素、血活素、氨肽素、妇血宁、脑氨肽、蜂毒、蛇毒、胚胎素、助应素、神经营养素、胎盘提取物、花粉提取物、脾水解物、肝水解物、心脏激素等。

（三）蛋白质药物的分类

蛋白质药物具体可分为以下几类： 1.蛋白质激素

（1）垂体蛋白质激素，包括生长素（GH）、催乳激素（PRL）、促甲状腺素（TSH）、促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）等。

（2）促性腺激素，包括人绒毛膜促性腺激素（HCG）、绝经尿促性腺激素（HMG）、血清性促性腺激素（SGH）等。

（3）胰岛素及其他蛋白质激素，包括胰岛素、胰抗脂肝素、松弛素、尿抑胃素等。 2.血浆蛋白质

主要包括：白蛋白、纤维蛋白溶酶原、血浆纤维结合蛋白（FN）、免疫丙种球蛋白、抗淋巴细胞免疫球蛋白、Veil’s病免疫球蛋白、抗-D免疫球蛋白、抗-HBs免疫球蛋白、抗血友病球蛋白、纤维蛋白原、抗凝血酶Ⅲ、抗凝血因子Ⅷ、抗凝血因子Ⅸ等。

3.蛋白质类细胞生长调节因子

主要包括：干扰素α、β、γ，白细胞介素（IL），神经生长因子（NGF），肝细胞生长因子（HGF），血小板衍生的生长因子（PDGF），肿瘤坏死因子（TNF），集落刺激因子（CSF），组织纤溶酶原激活因子（tPA），促红细胞生成素（EPO），骨发生蛋白（BMP）等。

4.黏蛋白

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如胃膜素、硫酸糖肽、内在因子、血型物质A和B等。 5.胶原蛋白

如明胶、氧化聚合明胶、阿胶、新阿胶、冻干猪皮等。 6.碱性蛋白质 如硫酸鱼精蛋白等。 7.蛋白酶抑制剂

如胰蛋白酶抑制剂、大豆胰蛋白酶抑制剂等。 8.植物凝集素

如植物血球凝集素（PHA）、刀豆蛋白A等。 二、多肽和蛋白质类药物的生产方式

多肽及蛋白质类药物主要来源于动物、植物和微生物，多从天然生物材料中，经提取、纯化等工艺制得。但随着基因工程技术的发展，已有多种多肽和蛋白质采用基因工程菌或转基因动植物生产。

（一）化学合成法

化学合成法是把氨基酸按一定的顺序排列起来，利用氨基和羧基的脱水形成肽键，进而形成我们所需要的结构。1953年，人类化学合成了具有生物活性的多肽催乳素，1965年，我国又率先合成了蛋白质——牛胰岛素。经过半个多世纪的发展，目前已采用专门的化学合成仪，利用多种方式（如液相合成、固相合成、同/液合成相结合以及片段连接等）进行多肽蛋白质类药物的研制开发。特别是含有非天然氨基酸的蛋白质（如翻译后修饰蛋白质、修饰有探针分子的蛋白质等）难以通过生物表达来获取，必须使用化学方法来合成。但目前化学合成法步骤麻烦、成本较高，难以工业化生产。

（二）直接提取法

直接提取法是从动物、植物原料中，将多肽或蛋白质提取出来，再进行分离纯化的过程。该方法是最早使用的方法，也是目前生产多肽蛋白质药物的重要方法。

1.原料

多肽蛋白质药物的主要原料是动物脏器，如丘脑、脑垂体、胰腺、甲状旁腺、甲状腺、胸腺、胃肠道。原料的种属、发育状态、生物状态等对产品的质量、产量和成本都有着重要的影响。

2.提取与纯化

提取的总体要求是最大限度地把有效成分提出来，关键是溶剂的选择。提取的溶剂随药物的性质而异，如白蛋白可以用水来提取，为做到重复性较强，以较稀的缓冲液为宜；胰岛素则用50%的乙醇提取。提取一般都在较低温度下如0℃左右进行，个别的需适当提高温度，但要注意温度高会引起变性。

纯化就是将某种蛋白质与其他蛋白质杂质分离开来。纯化方法需利用分离形状与相对分子质量大小、电离性质、溶解度及生物功能的专一性差别，使用沉淀、层析、膜分离等多种技术使蛋白质达到药用质量标准。

（三）基因工程法

基因工程技术就是将重组对象的目的基因插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建成

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工程菌(或细胞)，实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术。基因工程技术是制备多肽和蛋白质药物的重要方法。利用基因工程技术制备蛋白质类药物的主要程序是：①发现具有药物作用特性和活性的目的蛋白；②分离或合成相关基因；③将该基因导入合适的载体(质粒、病毒等)中并转人宿主细胞；④构建能表达产生目的蛋白的菌种库或细胞库；⑤扩大规模，应用生物反应器或发酵罐或细胞培养制造目的蛋白。

目前经批准的重组蛋白类药物，按照结构可分为三类：①与人完全相同的多肽和蛋白质。②与人密切相关但不同的多肽和蛋白质，在氨基酸序列上或翻译后修饰上有差异。③与人相关较远或无关的多肽和蛋白质，如具有调节活性，但和已知的人多肽和蛋白质没有同源性的多肽和蛋白质、双功能的融合蛋白、经蛋白质工程改造和模拟的活性蛋白。

三、典型多肽和蛋白质类药物 （一）多肽类典型药物 1.降钙素

降钙素是由甲状腺内的滤泡旁细胞（C细胞）分泌的一种调节血钙浓度的多肽激素，具有抑制破骨细胞活力，阻止钙从骨中释出，降低血钙的功能。临床用于骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进、婴儿维生素D过多症、成人高血钙症、畸形性骨炎等，还用于诊断溶骨性病变、甲状腺的髓细胞癌和肺癌。最近有报道降钙素还能抑制胃酸分泌，可治疗十二指肠溃疡。 制造降钙素的原料主要有猪甲状腺和鲑、鳗的心脏或心包膜等。降钙素的生产方法主要常见药品 是提取法，化学合成法和基因工程技术制备降钙素也已获成功。临床应用的降钙素可来自鲑鲑鱼降钙素喷鼻剂 鱼（鲑降钙素，密钙息）、鳗鱼（依降钙素为合成鳗降钙素，益钙宁）、猪（猪降钙素）、活性成份：鲑鱼降钙素（32个氨基酸单链组成） 人等。来源不同的降钙素，其结构中氨基酸的顺序不同，活性亦异。鲑鱼中获得的降钙素对性状：本品在耐压容器中的药液为无色的澄明液体，揿压阀门，药液即呈雾状喷出。 人的降钙作用比从其他哺乳动物中分离出的降钙素要高20～50倍。适应症：骨质疏松症：早期和晚期的绝经后骨质疏松症；老年性骨质疏松症；继发性骨质疏松症，例如继发于皮质激素治疗或制动。为防止进行性骨量丢失，在使用本品的同时应根据个体需要给予适量的钙和维生素D。由于骨质溶解或骨质减少引起的骨痛。Paget氏骨病（变形性骨炎），特别是伴有下列情况的患者：骨痛；神经并发症；骨转换增加，表现为血清碱性磷酸酶升高和尿羟脯氨酸排泌增加；骨损害范围进行性扩大；不完全或反复骨折。由下列情况引起的高血钙症：继发于乳腺癌、肺癌、肾癌、骨髓瘤和其它恶性疾病的肿瘤性骨溶解；甲状旁腺机能亢进、制动或维生素D中毒；慢性高血钙症需作长期治疗的患者，应持续到对其基本疾病的特殊治疗见效为止。神经营养不良症（痛性神经营养不良或sudeck氏病）：由不同病因和诱因所致，诸如创伤后骨质疏松症、反射性神经营养不良、肩臂综合征、外周神经受伤所致的灼痛、药物引起的神经营养不良。 2.胸腺激素

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动物胸腺中有多种多肽类激素，总称为胸腺激素。

胸腺素，是从小牛、猪等动物胸腺中提取的第五种组分。由40～50种多肽组成的混合物，现在不仅可人工合成，而且已成功地利用基因工程通过大肠杆菌生产。胸腺素为免疫调节剂，临床主要用于以下方面的治疗：①原发性和继发性免疫缺陷病，如反复上呼吸道感染等；②自身免疫病，如肝炎、肾病、红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力等；③变态反应性疾病，如支气管哮喘等；④细胞免疫功能减退的中年人和老年人疾病，并可抗衰老；⑤肿瘤的辅助治疗。

胸腺肽，从冷冻的小牛（猪、羊）胸腺中，经提取、部分热变性、超滤等工艺过程制备出的一种具有高活力的混合肽类药物制剂。 胸腺肽可调节细胞免疫功能，有较好的抗衰老和抗病毒作用，适用于原发和继发性免疫缺陷病以及因免疫功能失调所引起的疾病，对肿瘤有很好的辅助治疗效果。也用于再生障碍性贫血、急慢性病毒性肝炎等的治疗，无过敏反应和不良的副作用。

胸腺五肽，由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成的胸腺生成素II的有效部分。胸腺生成素II是从胸腺激素中分离出来的单一多肽化合物，由49个氨基酸组成，而其中由5个氨基酸组成的肽链片段，却有着与胸腺生成素II相同的全部生理功能，所以就把这个五肽片段称为胸腺五肽。胸腺五肽可诱导T细胞分化，增强巨噬细胞的吞噬功能，增加干扰素产生量。可用于恶性肿瘤病人放化疗后，免疫功能损伤者；乙型肝炎的治疗；重大外科手术及严重感染；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮；Ⅱ型糖尿病、更年期综合征；年老体衰免疫功能低下者。

胸腺肽α1，胸腺肽α1是由胸腺素组分5（TF-5）中分离纯化出的一种小分子生物活性多肽，由28种氨基酸排列而成，分子量3108.37，其含量约占TF-5的0.6%，具有较高的免疫增强活性。

表1 胸腺肽注射液、胸腺五肽和胸腺肽α1的比较

项目 主要成份

胸腺肽注射液

胸腺五肽

胸腺肽α1

为动物胸腺提取物，化学结为人工合成的胸腺五肽，化结构、化学式明确的28个构式不明确

学结构式明确

氨基酸组成

有效成份明确。分子量

有效成份含量随批量不同有效成份含量稳定，为动物3108.37；纯品胸腺肽α1免

有效成份含量

而变化。 胸腺提取物的84-102倍 疫学活性是市售胸腺肽的

2000-3000倍

原料药为人工合成的胸腺采用国际上先进的多肽固

生产方式 产品不是单一化合物，有效五肽，采用固相合成法制相合成法合成，经液相色谱及标准

成份用效价表示(单位)。 成，纯度高(99%以上)，含分离纯化、精制而成。原料

量稳定。

有大分子蛋白质，病人有可

副作用

及制剂均按GMP要求生产 为化学单体化合物，不存在

不含有致敏蛋白质，无过敏异原蛋白，无过敏反应,使能有过敏反应，一般要求先

反应，不需要做皮试。 用前无需皮试，安全方便，

作皮试。

未发现毒副作用

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