Meta分析的基本步骤

(一)提出问题，制定研究计划

Meta分析首先应提出需要解决的问题

一般来自临床研究或流行病学研究中不确定或有争议的问题。 针对确定的问题拟订详细的研究计划书。

阐明本次研究的目的、研究现状和意义、文献检索的途径和方法、文献纳入和剔除的标准、数据收集方法及统计分析步骤等。

(二)检索资料

资料收集的原则：多途径、多渠道、最大限度收集 资料检索的策略：

①先预检索，大致确定检索范围，根据其结果修改检索策略； ②必要的限定，如研究对象、语种、出版年限、出版类型等；

③保证较高的查全率最为重要，漏检了重要文献可直接影响结论的可靠性和真实性； ④计算机检索与手工检索相结合，并重视所得文献的参考文献；

⑤要注意通过其他渠道收集如会议专题论文、未发表的学术论文、专著内的章节等通过常规方法难以检索到的文献。

（三）选择符合纳入标准的研究 选出符合要求的研究

对存有疑问的文献可以先纳入，待联系原文作者获取相关信息或分析评价后再做取舍。 制定文献纳入、剔除标准尽量减少选择偏倚

综合考虑研究对象、研究设计类型、暴露或干预措施、研究结局、研究开展的时间或文献发表的年份和语种、样本大小以及随访年限等。

标准过严、过宽都存在一定的弊端

标准很严，进入Meta分析的各研究间同质性很好，但符合要求的文献很少，失去了作Mata分析增加统计学功效、定量估计研究效应平均水平的意义；

标准太宽，又可能大大降低了Meta分析结果的可靠性和有效性。

（四）对纳入的研究进行质量评价 包括： 内在真实性 外在真实性

影响结果解释的因素

纳入研究的质量高低可以用权重表示，也可以用量表或评分系统进行评分

（五）提取纳入文献的数据信息

原文的结果数据；图表；必要时还可从原文作者处获取未发表的原始数据。

(六)资料的统计学处理 1．制定统计分析方案 2．选择适当的效应指标

连续变量一般用均数差表示效应的大小

二分变量用率差(rate difference，RD)、OR、RR等来表示效应的大小。

3．纳入研究的异质性检验

异质性检验的目的：检查各个独立研究的结果是否具有一致性(可合并性)。

由于各独立研究的设计、试验的条件、试验所定义的暴露及测量方法的不同，以及协变量的存在均可能产生异质性。

如纳入Meta分析的各研究结果是同质的，可以采用固定效应模型计算合并后的综合效应；

当各研究结果存在异质性时，应分析其来源及其对效应合并值产生的影响。如果影响较小，可按相同变量进行分层合并分析(亚组分析)或采用随机效应模型进行合并分析；

如果各研究间异质性特别大且来源不知，应考虑这些研究结果的可合并性，或放弃Meta分析。 4．模型选择及统计分析

得到效应合并值的点估计和区间估计 5．效应合并值的假设检验与统计推断

6．采用图表表示各个独立研究及效应合并值的点估计、区间估计(如图)。

(七)敏感性分析——

改变研究的特征或状态以后比较合并效应间有无显著性差异

1．按不同的研究特征（比如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等）对纳入的文献进行分层Meta分析后比较。

2．采用不同模型计算效应合并值的点估计和区间估计后比较。 3．从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后比较。 4．改变研究的纳入和剔除标准后比较。

(八)形成结果报告

①课题研究的背景和对象； ②资料检索的方法； ③统计分析的方法； ④结果报告； ⑤讨论。

Meta分析的常用统计模型和统计方法 (一)模型类型

固定效应模型(fixed effects model)

随机效应模型(random effects model)两类。

(二)异质性检验

由于一些潜在混杂因素的存在，仍有可能出现一些研究不同质的情况，因此，在对各个独立研究的结果进行合并之前应当做异质性检验，以确定选用何种模型

现介绍应用较为广泛的Q值统计量检验法的基本步骤。

(三)模型选择原则 异质性检验后：

如果各个独立研究的结果是同质的，可以采用固定效应模型计算合并后的综合效应； 如果各研究的结果不同质，但有必要计算合并后的统计量，则可采用随机效应模型；

如果异质性检验的统计量在界值附近，最好同时采用上述两种模型分别进行计算后做出分析判断。

偏倚的种类和控制 偏倚的种类

1．发表偏倚(publication bias)

是指有“统计学意义”的研究结果较“无统计学意义”和无效的研究结果被报告和发表的可能性更大，从而夸大效应量或危险因素的关联强度而致偏倚的发生。

2．文献库偏倚(database bias)

主要的医学文献检索库如Medline、Embase、Science Citation index(SCl) 文献库收集研究报告可能引入偏倚。 3．纳入标准偏倚(inclusion criteria bias)

目前尚无公认的研究纳入的统一标准。在这种情况下，研究者往往根据需要自定一个纳入标准，据此决定某些研究的纳入与否，从而引入偏倚。 4．筛选者偏倚(selector bias)

纳入标准不一定对每一项研究的选人与否都非常特异，在筛选过程中就可能会受筛选者主观意愿的影响而引入偏倚。

偏倚的测量

(1)敏感性分析：

敏感性分析是检查上述偏倚的最佳途径。

如果敏感性分析的前后结果差别不大，表明最初的Meta分析的结果较为可靠；

如果分析前后的结果不一致，则在解释结果和下结论时应慎重，提示可能有潜在的因素影响，需进一步研究明确。

(2)漏斗图(funnel plot)：

以效应值作为横坐标，样本含量作为纵坐标绘制散点图。如果Meta分析中没有偏倚，这个散点图会像一个倒置的漏斗；反之，如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在。通常不被发表的是样本含量较小的阴性结果研究，因此散点图的左下角缺失而不对称(图13-2)。 (3)失效安全数(fail-safe number，Nfs)：

通过计算假如能使结论逆转而所需的阴性结果报告数，即失效安全数来估计发表偏倚的大小。

偏倚的控制

(1)系统、全面、无偏地检索出所有与课题相关的文献，是减少发表偏倚最重要的方法。

(2)在Meta分析之前，应测量发表偏倚和评估其影响程度，如果发表偏倚较大，则需进一步收集相关资料信息，如与原文作者或者研究组联系，查阅有无阴性结果的研究，如果有，则尽量从中获得相关的资料。如果不能将发表偏倚减少到一定的低水平，则只能放弃Meta分析。

(3)制定客观严密的纳入标准，采用多渠道、多种数据库资源交叉检索等措施，可以有效地减少纳入标准偏倚和文献库偏倚。

(4)制定客观严密的纳入标准

盲法筛选即让筛选者不了解各项研究的结果

选择两位研究者，各自独立地对文献进行筛选，二者筛选结果不一致时可以协商或由第三者协调。 第十一章

诊断试验的评价

一、 筛检(screening) 筛检的意义:

预防的重要手段之一。许多疾病在出现临床症状和体征之前,体内组织和器官已发生病理改变和明显的身体损害。如能在疾病的早期及时发现并及时诊治,将会提高治愈率,达到疾病的一级预防和二级预防。 通过筛检所获得的信息,有助于了解某些疾病的人群分布。 筛检是描述性研究的一个组成部分。

（一）定义

筛检是指通过快速的检验、检查或其他措施,从表面上无病的人群中去发现那些未被识别的病人或有缺陷的人。筛检试验不是诊断试验,仅是一项初步检查,对筛检试验阳性和可疑阳性的人,必须进一步进行确诊检查,并对确诊病人采取必要的治疗措施。

(五)筛检方法的选择

应符合效率高和经济廉价的原则。

效率高指筛检方法灵敏度、特异度、预测值高, 经济廉价指费用低。

在制定筛检方案时要根据实际情况,将不同的检查方法排列组合,或串联,或并联。一般选用简便易行的方法(如问诊、触诊)进行初筛,然后再采用准确性好但较复杂的方法(如X线、病理切片法等)进行复筛。 检测方法应符合快速、简便、经济、安全及真实可靠的标准。 即在经济上群众能负担得起;

在安全性上无创伤性、无肉体和精神痛苦。

诊断试验是把病人与可疑有病但实际无病的人区别开来的试验方法。

(三）、诊断试验的评价方法

诊断试验的评价一般包括对诊断方法的真实性、可靠性和收益三方面的评价。 A、真实性 (validity)

真实性又称有效性：是指诊断试验所获得的测量值与实际值的符合程度。

“金标准”(gold standard)：一种被广泛接受或认可的具有高度灵敏度和特异度的诊断方法。

评价诊断试验真实性的指标：灵敏度、特异度以及相关指标：假阳性率、假阴性率、似然比、符合率及正确诊断指数等。

真实性的各项指标： 真实性指标

1.灵敏度(sensitivity)、(真阳性率) 即实际有病而按该诊断标准被正确地判为有病的百分率。 灵敏度(%)=a / (a+c)×100%

2.特异度(specificity)、(真阴性率) 即实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分率。 特异度(%)=d / (b+d)×100%

3.假阴性率(false negative rate)、(漏诊率、第二类错误,β) 即实际有病,但根据该诊断标准被定为非病者的百分率。

假阴性率(%)=c/(a+c)×100%=1-灵敏度 4.假阳性率(false positive rate)、(误诊率、第一类错误,α) 即实际无病,但根据该诊断标准被定为有病的百分率。 假阳性率(%) = b /（b+d）×100%＝1-特异度

5.似然比(likelihood ratio, LR)真阳性率与假阳性率之比称为该诊断的似然比。 阳性似然比＝真阳性率/假阳性率 ＝灵敏度/误诊率 ＝[a / (a+c)] / [b / (a+c)]

6.符合率(agreement rate) 一个诊断试验判定的结果与规范的标准诊断的结果相比时,二者相同的百分率叫符合率。

符合率 = (a + d) / ( a + b + c + d )

7.正确诊断指数(Yoden‘s index, r) 系指灵敏度和特异度之和减去100%。 r =1－(假阳性率+假阴性率) = (灵敏度+特异度)－1

受到诊断标准高低的影响 诊断标准的确定

1.当假阳性及假阴性的重要性相等时,一般可把诊断标准定在“特异度=灵敏度”的分界线处,或定在正确诊断指数最大处。

2.有些严重、但早期诊断可获得较好的治疗效果的疾病应选择灵敏度高的诊断标准，尽可能使病人都被诊断。 不足：使特异度降低,假阳性增多,需要进一步确诊的可疑病例增多,从而增加检查成本。 3.治疗效果不理想的疾病,确诊及治疗费用较贵时,则可选择特异度较高的诊断标准。