15.药物制剂的降解途径有（ ） A．水解 B . 氧化 C . 异构化 D . 脱羧 E . 药物含量 16.可反映药物稳定性好坏的指标有（ ）

A．半衰期 B . 降解产物含量 C . 反应速度常数 D．反应级数 E . 药物含量

17.影响药物制剂稳定性的外界因素有（ ）A．温度 B . 氧气 C . 络合剂 D . 光线 E . 抗氧剂 18.药物降解主要途径是水解的药物主要有（ ）A．酯类 B . 酚类 C .烯醇类 D 芳胺类 E酰胺类 19.在药物稳定性试验中，有关加速试验叙述正确的是

A对温度特别敏感，预计需要冰箱保存的药品可不进行加速试验 B原料药需要此项试验，制剂不需要此项试验

C可选择在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下进行三个月试验 D供试品取拟上市包装的三批样品进行

E目的是通过加速市售包装药品的化学或物理变化速度来考察药品的稳定性 20在药物稳定性试验中，有关长期试验叙述正确的是（）

A目的是确定有效期和储存条件的最终依据B原料药不需要此项试验

C制剂和原料药都需要此项试验D对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下进行E长期试验的时间一般是两年

F如果药物是中性分子，因 =0,故离子强度增加对分解速度没有影响 1 研究药物稳定性的目的，意义及药物稳定性研究的范围是什么？ 2 新药研究中制剂稳定性试验一般包括哪些? 3 影响药物稳定性的因素有哪些? 4 延缓药物水解得方法有哪些？

5增加易于氧化的药物稳定性的方法有哪些？

6请写出零级、一级或伪一级反应速率方程，以及对应的半衰期和有效期 7 影响因素试验的一般条件和内容是什么？ 8加速试验的目的和基本要求是什么？ 9 长期试验的目的和基本要求是什么？ 10 固体药物制剂稳定性有何特点？

11 请写出Arrhenius方程，说明各参数的意义，并叙述如何利用该方程预测药物稳定性。 12 分别举例说明制剂中药物化学降解的主要途径有哪些？ 13 药物溶液的 是如何确定的？试叙述其确定的方法。

1 磺胺乙酰钠在120℃及pH7.4是时的一级反应速率常数为9310 ，活化能为95.72Kj/mol,求有效期。

2 阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、80℃三个恒温水浴中进行加速试验，求得一级速度常数分别为3.50310 h,7.97310 ,1.84310 h ,求活化能和有效期。 3氨苄西林钠在45℃进行加速试验，求得t0.9=113d,假设活化能为83.6kJ/mol,问氨苄西林钠在25℃时的有效期是多少？

4 某药物在50℃、60℃、70℃测得每小时分解0.07%、0.16%、0.35%，浓度的改变不影响该反应分解的百分数。试求：（1）该药物分解反应速率常数与温度之间的具体关系式；（2）25℃室温的有效期

1化学稳定性：是指与化学变化有关的稳定性，主要化学变化有水解、氧化、光解等。

2物理学稳定性：使之与物理变化有关的稳定性，主要的物理变化有固体制剂硬度、溶出与释放、晶型等变化。

3微生物学稳定性：是指与滋生微生物有关的稳定性，如细菌、霉菌等微生物是药物腐败、霉变，甚至分解而引起稳定性的改变。

4半衰期：t1/2,为药物降解50%所需要的时间。

5有效期：t0.9,为药物降解10%所需的时间（即十分之一半衰期）

6pHm:最稳定Ph,在pH-药物降解速率曲线图最低点所对应的横坐标，即为pHm.

1.√ 23（酯类药物降解途径主要是水解）33（利多卡因虽然是酰胺类药物，但是临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应故不易水解）4 √5 √6 √ 7 3（t0.9是十分之一半衰期，是药物降解10%所需的时间）8 3（根据离子强度对药物降解速度的影响公式lgk=lgk0+1.02ZaZbZb ,药物离子和另一反应离子带相同电荷时，加入的离子强度增加，反应速度增加）9 3（表面活性剂可增加也可降低药物的稳定性，其对药物稳定性的影响需实验确定） 1.高温试验，高湿度试验，强度照射实验

2pH值的影响，广义酸碱催化的影响，溶剂的影响，离子强度的影响，表面活性剂的影响，处方中基质或斌形剂的影响

3.温度的影响，光线的影响，空气（氧）的影响，金属离子的影响，温度和水分的影响，包装材料的影响 4.影响因素，加速，长期5.剧烈条件，影响稳定性，降解途径6.实际贮存，运输，保存，使用过程，有效期，贮存条件7.经典恒温法，t0.9法，活化能估算法，温度系数法（Q10法），线性变温法

（一）单项选择题

1 D 2 A 3 B 4 A 5 C 6 C(焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠适用于弱酸性溶液，亚硫酸钠常用于偏碱性溶液，硫代硫酸钠只能用于碱性溶液) 7 C 8 D 9 C 10 C 11 B 12 C 13 D 14 C 15 D 16 A 17 A 18 B 19 A 20 C 21 C 22 C 23 A 24 B 25 B 26 B 27 C 28 A 29 C 30 A 31 A 32 D 33 D 34 B 35 A 36 A 37 B 38 A

(二) 配伍选择题1 D 2 E 3 A 4 B 5 C 6 A 7 B 8 E 9 E 10 D 11 B 12 A 13 B 14 E 15 A 16 E 17 D 18 B （三）多项选择题 1 ABDE 2 ABD 3 ABCE 4 ABD 5 ABCD 6 DE 7 ABD 8 CD 9 ABCDE 10 ABC

11 CE 12 ADE 13 BCDE 14 AB 15 ABCDE 16 ABCE 17 ABD 18 AE 19 DE 20 ACD

1.答：研究药物制剂稳定性的目的及意义：稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。药物制剂的稳定性是保证药物制剂安全、有效的前提。药物稳定性研究资料室新药申请必须呈报的资料。药物制剂稳定性研究的范围：化学稳定性、物理学稳定性和微生物学稳定性。

2.答：稳定性试验方法：①影响因素试验，包括高温试验、高湿试验、强光实验；②加速试验；③长期试验。 3.答：（1）处方因素：①pH值的影响；②广义酸碱催化的影响；③溶剂的影响；④离子强度的影响；⑤表面活性剂的影响；⑥处方中基质或斌形剂的影响

（2）外界因素：①温度的影响；②光线的影响；③空气（氧）的影响；④金属离子的影响；⑤温度和水分的影响；⑥包装材料的影响等 4.答：（1）控制温度：通常增高温度，降解速度加快，所以降温速度可使水解反应减慢，因此，在制剂配置过程需加热时（如溶解，灭菌），应尽量缩短制剂受热受热时间，以减少药物的水解。（2）调节pH值:在配制制剂时应将溶液的酸碱性控制在最稳定pH值，可通过试验求得最适pH值。 （3）改变溶剂：用部分或全部有机溶剂代替水，可使酯类的降解速度显著降低，如乙醇，甘油，丙二醇或它们的复合物等极性较小的溶液，可减少酯类药物的水解。（4）制成难溶性的盐：为了增加酯类药物的稳定性，也可将药物制成难溶性盐，因为只有在溶液中的部分才发生水解，所以将难溶性的盐制成混悬剂应用可增加其稳定性。

（5）制成固体制剂：易水解的药物，难以制成稳定的长期贮存的液体药剂，可制成固体制剂，如粉针剂、干糖浆剂、颗粒剂等，供临用时溶解注射或冲服。 5.答：（1）控制氧含量：药物的氧化降解反应是在水溶液中发生的，因此溶液中氧含量应控制在最低限度。控制氧含量的方法主要有：①蒸馏水新煮沸；②通二氧化碳或氮气，此时应注意气体和药物的相容性。

（2）抗氧剂：抗氧剂本身是还原剂，因此它首先被氧化，从而保护药物免受氧化。（3）pH值：药物氧化降解与pH值密切有关，因此许多药物的氧化受H+和OH-催化。因此在配制制剂时应将溶液的酸碱性控制在最稳定的pH值，可通过试验求得最适pH值。

（4）螯合剂：某些药物降解受金属离子催化，加入螯合剂和与金属离子螯合生成络合物，从而使

这些离子在药物氧化中失去催化活性，故必要时加入螯合剂。常见的螯合剂有有乙二胺四乙酸及其盐、二羟乙基甘氨酸、酒石酸、枸橼酸等。

（5）其他：温度和光线对某些药物的氧化有较大的影响，故有些药物在贮存时需低温、避光保存。 6.答：

反应速度 反应速度的积分式 半衰期 有效期

零级 C-C0=-kt C0/2k C0/10k 一级或伪一级 lgC=-(K/2.303)t+lgCO 0.693/k 0.1054/k

7.答：也称强化破坏性试验，包括高温、高湿、强光实验。目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。一般将原料药供试品置于适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≦5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≦10mm厚的薄层进行试验。对于口服固体制剂产品，一般采用除去包装的最小制剂单位，分散成单层置于适宜条件下进行试验。

（1）高温试验：供试品开口置于适宜的洁净容器中，60℃温度下放置十天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验，若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

（2）高湿度试验：供试品开口置于恒湿密闭容器中，在25℃，RH90%±5%(如KNO3饱和溶液，25℃、RH92.5%)条件下放置十天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH75%±5%(如NaCl饱和溶液，15.5～60℃，RH75%±1%)下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行试验。液体制剂可不进行此项试验。

（3）强光实验：供试品开口置于光照箱或其他适宜的光照容器内，于照度4500lx±500lx条件下放置十天，在第五天和第十天取样检测。

8.答：加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常的条件下的稳定性进行模拟考查，并初步预测样品在规定的条件下的长期稳定性。

加速试验一般选择40℃±2℃、RH75%±5%条件下进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察目标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件30℃±2℃、RH65%±5%下同法进行6个月试验。

9.答：长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行试验，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。

取三批样品在25℃±2℃、RH60%±10%条件下进行试验，取样时间点在第一年一般为每三个月末一次，第二年每六个月末一次，以后每年一次。

对温度敏感药物的长期试验可在6℃±2℃条件下进行试验；对采用半透性的容器包装的药物制剂，长期试验应在25℃±2℃、RH40%±10%条件下进行，取样时间同上。

10.答：①固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；②固体状态的药物分子相对固定，不相容液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重视；③一些易氧化物的氧化作用往往局限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。 11.答：（1）Arrhenius方程：LgK=-E/2.303RT+lgA

式中，k为反应速度常数，E为活化能。R为气体常数，T为绝对温度，A为频率因子，Arrhenius方程是经典恒温法的理论依据。

药物稳定性的预测：根据预实验，设计实验温度与取样时间。按实验设计将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样检测。求出各温度下随时间变化的药物浓度。以药物浓度C(或浓度的函数)对时间t作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应，有直线斜率求

出各温度下的降解反应速率常数，然后按Arrhenius方程求出活化能E和t0.9。

12.答：药物的化学降解途径主要有：①水解，酯类药物如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇；酰胺类药物如青霉素和头孢菌素类药物分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效；②氧化：分类药物如肾上腺素具有酚羟基，很容易发生氧化反应；烯醇类如维生素C分子中含有烯醇基，极易氧化。

13.答：一般药物最稳定的pH是通过实验求得，方法如下：保持处方中其他成分不变，配置一系列不同pH值的溶液，在较高温度（恒温，如60℃）下进行加速试验。求出各种pH溶液的速率常数（k），然后以lgk对pH值作图，图中曲线最低点对应的pH值即为最稳定的pH值。 六，计算题

1答：4.13年2.答:E=81.190kj/mol,t0.9=13.1个月3.答：2.6年 4.答：（1）lgk=-3871.8/T+8.8318 (2)25℃室温的有效期63.3天

第六章 粉体学基础

1粉体和粉体学 2 一级粒子和二级粒子 3 几何学粒子径 4 三轴径 5 定方向径 6 圆相当径 7 球相当径 8 筛分径 9 有效径 10 粒度频率分布 11 粒度累计分布 中粒径 12 中位径 13 形状指数 14 球形度 15 圆形度 16 形状系数 17 体积比表面积 18 重量比表面积 19 真密度 20 颗粒密度 21 堆密度 22 空隙率 23 休止角24 压缩度 25 吸湿性 26 润湿性 27 临界相对湿度 28 接触角 29 黏附性 30 黏着性 31 可压缩性 32 可成形性 33 可压片性 34 弹性变形 35 塑性变形 36 脆性变形

1.在粉体处理过程中，用黏合制剂的颗粒是二级粒子，而自发团聚的粒子是一级粒子。 2.沉降法测得的粒径为面积等价径。

3.表示粒子度分布时必须注明测定基准,测定金准不同,粒子分布曲线大不一样. 4.《中国药典》规定了标准筛号，号数越大，筛孔尺寸越小。

5.重量比表面积是单位重量粉体的表面积。 6.粉体的比表面积随粒子径的见笑而迅速增加。 7.筛分法即可以测定粒子的几何学粒子径，又可以测定有效粒子径。 8通常情况下，粒子的真密度总是大于等于堆密度。 9.粒子的休止角月越小，说明摩擦力越小，流动性就越好。 10.粉体的压缩度能反映粉体的流动性。

11.根据著名的Graton-Fraser模型，球形的了zii最小接触点数是6，其空隙率最小。 12.助流剂的加入可有效增大粒子间的粘附，增大充填密度，充填性好。 13.水溶性药物粒子的临界相对湿度越大越容易吸湿。 （ 14.水溶性药物混合粒子的临界相对水都约等于各成分CRH的乘积。 （

15.根据接触角的大小可以判断粒子表面的湿润性，ζ=0°，表示完全不润湿，ζ=180°，表示完全润湿。

16黏附性和团聚都表示不同分子之间相互吸引而产生黏附。 17.粒子径越小的粉体越容易发生黏附和团聚，而影响流动性。

18.粒子根据堆密度的大小可以分为重质和轻质，重量的堆密度大，轻质的堆密度小。 1.表示各个粒径的粒子群在总粒子群中所占得百分数的粒度分布是。 A.频率分布 B累积分布 C.对应分布 D.积分分布

2.用Stock‘s方程可以计算到 A．三轴径 B.定方向径 C.筛分径 D.Stock‘s径

3.粉体的堆体积是 A.真体积 B,颗粒间空隙体积 C.颗粒内空隙体积 D。以上三者加和 4.衡量粉体湿润性的指标 A.休止角 B.接触角 C.CRH D.空隙率

5.如何测定粉体的比表面积 A.沉降法 B.气体吸附法 C.筛分法 D.显微镜法 6.关于平均粒子径描述错误的是 A.D50表示的是中位径，不是中直径

B.中位径是指累积分布途中累积值正好为50%所对应的粒子径