四、计算题

1．剂量为349mg。

提示：假设有效血药浓度为Css，然后按照例题的公式进行计算。

2．片剂的绝对生物利用度为%。栓剂的绝对生物利用度为%。

提示：可采用梯形法分别计算各剂型的AUC，并按照教科书中公式(14-6)进行绝对 生物利用度计算，片剂和注射剂采用同一剂量，无需进行剂量校正，而栓剂的剂量与注射 剂不同，需进行剂量校正。*根据计算时取点的数目不同，结果可有所变化。

第十五章药物动力学研究进展

第一节 生理模型药物动力学 【习题】

一、填空题

1．生理药物动力学模型参数分为生理解剖学参数和生化参数。生理解剖学参数主 要包括____和____；生化参数主要包括____、____和____。

2．进行生理药物动力学研究时，通常是先____，根据模型房室数等因素，一 并根据设定的房室数测定不同时刻各房室的药物浓度；再进行____。 二、问答题

1．什么是生理药物动力学模型？其优点和不足有哪些？ 2．简述生理药物动力学模型参数及其意义。

【习题答案】

一、填空题

1．血流速度，组织容积，药物的游离分数，内在清除率，表观分配系数 2．建立模型，收集各类参数，模型的拟合并求算有关的模型参数

二、问答题

1．生理药物动力学模型为一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参 数三者之间建立一定数学关系的模型。这种生理学模型能够真实反映器官或组织中药物 浓度的经时过程，能更清楚地了解药物在体内的分布状况。

优点在于模型参数具有真实的生理解剖学意义，和真实生理解剖上的量值相对应， 这种模型为各类动物之间药物动力学资料的相关关系提供了合理基础，可以利用动物的 生理学和解剖学参数来预测药物对人体的作用。

不足之处为采用的微分方程组通常较大，在模拟和求近似数值解时难度较大，需要 依靠大型计算机才能解决，限制了模型的推广祁应用。另外，人体的有关资料显然不易 获得，目前主要依靠动物试验，要取得足够资料，实验工作量比较大。

2．生理药物动力学模型参数包括：①生理解剖学参数，如血液灌注的流量和组织、 器官的容积。它们通常是体重的函数，在各种哺乳动物之间具有很好的相似性。可根据 动物实验数据进行种属间外推或从临床数据进行种属内推预测人体药物动力学或药效 学。②生化参数，如药物的游离分数、内在清除率和表观分配系数。药物的游离分数直 接影响到药物的体内分布、代谢和排泄的过程；内在清除率反映具体组织或器官对药物 的清除能力；表观分配系数是组织中药物浓度和血液中药物浓度的比值，直观反映药物 在体内各脏器和组织中的分布特征。

第二节 药物动力学与药效动力学的相互关系

【习题】

一、名词解释

1．PK-PD模型；2．效应室

二、问答题

1．简述判别效应室归属常用的方法。 2．简述药动学-药效学的关联方式。

【习题答案】

一、名词解释

1．PK-PD模型：将药物动力学和药效动力学结合起来，增加作用部位的效应室，组 成药物动力学和药效动力学结合模型。

2．效应室：为与含药物的血浆室连接的虚拟的药效动力学房室，不是药物动力学模 型的一部分。

二、问答题

1．判别效应室归属常用的方法有：①Wagner法：分别将各室内药量的经时变化规

律与效应的经时变化规律进行比较，以丽者的变化情况是否同步来判别效应室的归属。 ②Gibaldi法：通过观察多剂量给药后各室中产生同一强度的效应所需要的药量是否相同 来判别效应室的归属。③Palzow法：通过作图的方法来确定效应室的归属。④Sheiner 法：原PK模型中增设一个效应室，把效应室看成一个独立的房室，而不是归属在哪一个 房室中，效应室与中央室按一级过程相连。

2．药动学，药效学的关联方式有：①直接连接和间接连接；②直接效应和间接效应； ③软连接和硬连接；④时间非依赖性和时间依赖性。

第三节 生物技术药物动力学

【习题】

问答题

1．生物技术药物的生物药剂学特性是什么？

2．生物技术药物动力学研究中常用的分析方法有哪些？ 3．生物技术药物动力学研究的实验设计需要考虑哪些因素？

【习题答案】

问答题

1．生物技术药物的生物药剂学特性有：①与药物分子量、分子组成、结构、作用靶点 有关；②表观分布容积一般较小，接近血浆容积；⑨口服给药、经皮给药、眼部或喷雾给 药生物利用度较低，一般需静脉注射、肌内注射或皮下注射；④代谢、排泄与内源性同类 分子相似，肝肾代谢和细胞内吞的代谢降解占重要地位，原形药物排泄量极低；⑤某些生 物技术药物可能存在靶向性分布特点。

2．生物技术药物动力学研究中常用的分析方法主要包括：①同位素标记法，该方 法灵敏度高。同位素标记方法包括内标记法和外标记法。②免疫学分析法，免疫分 析方法迅速、灵敏、经济并适用于批处理。免疫学分析方法包括EIA、ELISA、高灵 敏度ELISA，荧光免疫分析、放射性免疫分析等。③生物检定分析法，生物检定分析 法特异性较差，灵敏度不够高，变异性较大，费时费力，不宜作为药物动力学研究的 主要方法，通常作为与免疫学方法相互印证以及同位素标记前后活性对比性测定等 的辅助方法。

3．①选择相关动物；②生物技术药物的抗原性；③有些药物具有特异性、靶向性组织 分布；④至少应进行3个浓度的血浆蛋白结合率试验，每个浓度至少重复试验3次，以了 解血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性；⑤生物技术药物稳定性、预处理与保存；⑥其他， 如多肽蛋白类药物的非线性吸收，可能存在体循环前代谢降解、代谢物分离分析和活性鉴 定等。

第四节 手性药物的药物动力学

【习题】

问答题

1．何为手性药物？何为优映体？

2．何为药物动力学立体选择性？主要表现在哪些方面？ 3．手性药物的药动学立体选择性主要受哪些因素的影响？

【习题答案】

问答题

1．手性药物：在有机化合物分子中，相同结构基团在三维空间排列不同的化合物称 为立体异构体，立体异构体中的对映体之间互为镜像关系，在空间上不能重叠，就像人的 左右手一样，称为手性化合物，作为药用的即为手性药物。

优映体：大多数手性药物中某单一对映体与受体具有高亲和力，生物活性高，通常将 该类对映体称为优映体。

2．药物动力学立体选择性：药物动力学立体选择性是指手性药物对映体在吸收、分 布、代谢和排泄过程中的差异。主要表现在以下几方面：

(1)吸收方面：①主动转运或促进扩散吸收是载体媒介转运机制，由于不同构型的对 映体与细胞膜转运载体的结合具有立体选择性，使得对映体间的吸收有差异；②药物在 胃肠道的吸收速率也对药物对映体的药物动力学立体选择性有影响，有的药物在胃肠道 中对映体可相互转化，药物在胃肠道停留时间越长，转化程度越大，从而导致体内两个对 映体的比例受吸收速率的影响；③在吸收过程中药物代谢酶对于不同对映体的代谢程度 差异也会导致对映体的吸收差异。

(2)分布万面：①手性药物对映体与蛋白的结合可能存在立体选择性，从而影响对 映体的表观分布容积和总体清除率；对于血浆蛋白结合率越高的药物，由于立体选择性 引起蛋白结合率的改变对分布和药效的影响也就越大。②对映体对组织的亲和力可能不 同，导致两个对映体在同一组织中的分布不同。

(3)代谢方面：①手性药物的对映体与药物代谢酶的亲和力不同，而导致两个对映体 在相同条件下被同一酶系统代谢时，代谢的途径、速度或程度可能出现差异，此为底物立 体选择性；②在药物的代谢产物生成过程中形成手性中心，所生成代谢产物的两种对映 体比例不等，这是代谢产物的立体选择性。

(4)排泄方面：①肾小管的主动分泌和主动重吸收可能存在立体选择性，而被动转运 过程不涉及立体选择性问题；②药物胆汁排泄的主动转运过程会涉及立体选择性问题。 胆管中存在有机酸、有机碱和中性化合物转运系统，这些转运系统介导的胆汁排泄过程 往往存在立体选择性。

3．手性药物的药动学立体选择性主要受以下因素的影响：①药物动力学方面的立体 选择性存在种属差异和种族差异；药动学立体选择性还受遗传多态性的影响，特别是当手 性药物的代谢涉及CYP2C9、2C19及2D6等同工酶时，这种立体选择性表觋出较大的个

体差异；②生理、病理状况可能影响手性药物的药动学立体选择性；③在体内代谢过程中， 对映体间可能相互竞争相同的酶催化位点或蛋白结合部位，从而导致相互抑制作用；其他 药物对手性药物药动学立体选择性也有影响；④不同剂型、不同给药途径对手性药物药动 学的立体选择性有影响，这可能与立体选择性首过效应和门静脉内立体选择性血浆蛋白 结合有关。

第五节 时辰药物动力学

【习题】

一、名词解释 时辰药动学

二、问答题

1．时辰药动学中主要有哪些影响因素？